药分享｜吴辰冰：双特异性抗体的发展与市场前景
2017/10/20
Topic 3｜吴辰冰博士
分享会上本草已投企业岸迈生物创始人吴辰冰博士进行了题为《双特异抗体的发展与市场前景》的演讲，本文为本草投资团队根据吴辰冰博士演讲内容的会后要点整理，仅供参考。
关于岸迈生物
岸迈生物是吴辰冰博士2016年在上海创立的创新型生物医药技术公司，专注于利用自主知识产权的的FIT-IgTM双特异性抗体技术平台开发创新的、国际一流的生物药。吴博士在演讲中指出了双特异性抗体桥接靶细胞和免疫细胞的特点和机会，在制药企业内进行抗体类产品的研发管线上的双特异抗体与传统抗体已数量相当，不同于传统抗体，双特异抗体有机会获得超过单一抗体或者两者单一抗体组合使用的效果，可以实现“1+1>2”的协同作用效果。
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双特异性抗体的独特优势
抗体是目前生物医药的一个关键领域。目前抗体药物的研发已经逐渐超越了传统的单抗技术的范畴。已上市的药物主要是单抗，但如果我们把视线转移到临床和临床前研究中的药物，会发现双特异性抗体、抗体耦合药物ADC等新型抗体药物越来越多。
普通的单克隆抗体只有单一一种特异性可变区域，与之相对双特异性抗体是在抗体的可变区有两个特异性结构，可以同时结合两个活性区域。比如Amgen的Blincyto，单一抗体同时具有CD3和CD19活性，利用CD3区结合T细胞，利用CD19区结合肿瘤细胞，并将二者“拉”到一起，发挥更强的抗癌作用。
目前的研究中也在从多种机理上开发双特异性抗体这种利用两个活性区域协同作用的特点。而各种实验数据也表明，双特异性抗体的协同作用使得其治疗效果可以超过单抗，或者两个单抗联用。
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双抗的技术概况
也正是因为双特异性抗体的这些独特优势，双抗技术的国际合作与交易也非常活跃。
在这些交易的背后，反映的是双抗产品的高技术门槛。双抗由于其结构中有两个特异性区域，结构较单抗复杂很多，也就有多种技术路线来实现不同类型的双特异性抗体。早期的技术下，双抗有较高的错配概率，产率较低；后期通过工程设计改进，减少了错配风险。另外，不同技术路线的双特异性抗体的结构和生物机理是不同的，这也必然会影响双抗产品的应用领域。
目前，双抗技术仍处于发展阶段，只有极少数的双抗结构可以进入临床。这主要是因为双抗通常需要大量的工程改造，过于复杂，成药性和大规模生产仍是很大的挑战。制药行业仍然需要更好的双特异性抗体技术。
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岸迈的FIT-IG双抗技术平台
在双抗领域，岸迈有自己独特的技术策略，主要包括：
利用已有的、已得到生物学验证的单抗
把两个已有的单抗组合成双特异性分子
利用基本的分子生物学技能即可生成
具有和常规单抗类似的物化及药代特性
可有效进行商业化生产
其中1、2是双抗产品的研发策略，3、4、5是对双抗技术平台的技术需求。针对这些技术需求，岸迈开发了自己的双抗技术FIT-IG技术平台，通过独特的结构设计，保持各部件天然结构，不进行特殊工程修饰和突变的情况下，实现低错配风险的双抗合成。
FIT-IG技术中，将原本Y形单抗头部两个可变区（每侧一个），改为4个可变区（每侧两个）。因为是每侧两个可变区，FIT-IG是在每侧两个可变区上拥有两个特异性区域，而在抗体左右两侧对称。利用三个肽链的巧妙设计，形成一个交叉连接的Fab, 又利用重链（VH）和轻链（VL）的自然组合形成唯一的稳定结构，在不含linker和氨基酸突变的情况下消除错配风险。
这里可以和之前讲过的图对比一下：
第一个是没有对固定区（就是Y型底部）进行结构改造的双抗，自动组合后有10个稳定结构，相当于每10个产物中会有9个错配；
第二个是固定区进行了修饰，就是这样
，自动组合后会有4个稳定结构，每4个产物中3个错配； 第三个则是在固定区修饰之外，重新设计了可变区的重链-轻链结构，实现单一产物结构。
与目前其他技术平台相比，FIT-IG技术具有明显优势。
下面简单展示一下岸迈基于FIT-IG技术的EMB-01的一些技术指标：
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岸迈生物的发展与展望
岸迈生物为本草已投企业，专注于做国际一流的创新生物制药企业，技术上不断创新，保持国际领先水平；商务方面广泛合作，充分发挥平台优势；首个创新产品项目2018年进入临床；团队聚集了国际一流学术和技术人才。
在会议中场结束前的提问环节，来宾们非常关注的双特异性抗体的研发与生产方面的问题，吴博士一一进行了详细解答。