口服磷脂辅料的应用拓展及案例
尽管目前使用磷脂作为必需辅料的口服产品的数量非常有限。但值得我们关注的是，磷脂在胃肠道的食物摄取机制中起重要作用，因为并且这些机制可以设计和转化为合适的剂型和相应的药物传递策略。原则上，由于其物理化学性质的多样性和缺乏毒性(天然)，磷脂可替代许多现有的合成辅料。对于制药行业而言，这意味着天然磷脂的使用将增加其产品的全面可持续性平衡。此外，磷脂辅料提供了很好的规避现有的制剂专利或产生新的制剂专利的机会，并产生延伸的独家产品。
本文汇总了2017年的综述文章《Review - An update on the use of oral phospholipid excipients》中的精华部分，与读者共同分享，希望能从中获益。
磷脂结构特征
● 磷脂的分子结构是以甘油为主链，在甘油分子1和2的位置上被脂肪酸酯化，并且在甘油分子3的位置上被磷酸酯化。
● 在甘油分子1、2和3位上取代基的特异性和非随机分布使得引入了手性。
● 在典型的膜磷脂中，磷酸基还可以被额外的醇进一步酯化，例如含有胆碱的磷脂酰胆碱(PC)、含有乙醇胺的磷脂酰乙醇胺(PE)和含有甘油的磷脂酰甘油(PG)。
口服磷脂后的体内过程
从行业视角看待口服磷脂辅料
(1)对于口服制剂，应当选择合成磷脂，还是天然磷脂？
对于药品开发，我们可以选择天然磷脂(从大豆或蛋黄分离)或合成磷脂。最著名的磷脂产品，从USP定义的植物来源，是卵磷脂。
当卵磷脂来源于大豆时，依赖于纯度等级，高等级卵磷脂主要包括磷脂酰胆碱，低等级纯度卵磷脂含磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂酸等其他磷脂。合成磷脂具有预定的明确定义的脂肪酸组成并且仅包含一种磷脂种类。它们是由高纯度天然磷脂(例如m.t. 96％大豆磷脂酰胆碱)通过酶促转化制备而得。
由于口服药物产品的生产量大，所以应保证相应辅料的用量。由于这些原因，与需要对相应合成能力进行投资的合成磷脂相比，大量可利用原料来源的天然磷脂是优选的。此外，通过萃取和色谱法生产天然磷脂，没有有机化学合成步骤，从而降低成本，保障产品的可持续获得性。由于制药公司越来越意识到，与合成磷脂相比，天然磷脂的生产更加环保，对于未来产品而言是首选的明显选择。
与合成磷脂相比，天然磷脂质量较差的论证是不合理的。在这方面，组合物的异质性与缺乏重现性相混淆。使用标准化和质量控制的原材料和经过验证的提取和色谱方法保证了天然磷脂质量和功能的可重现性。
(2)对于口服制剂，每剂量单位中会大量使用卵磷脂吗？
在许多中提及磷脂作为组分的口服产品中，(大豆)卵磷脂是专用的。在这些产品中，卵磷脂主要用作分散剂，仅以少量存在。只有在使用大豆磷脂作为多不饱和必需脂肪酸来源治疗肝硬化的产品时，每剂量单位中才会大量使用大豆磷脂。例如Rapamune® (西罗莫司)。
(3)大豆磷脂会导致过敏吗？如何解决？
虽然大豆磷脂基本上没有大豆蛋白，但含有大豆衍生辅料的产品说明书中仍然必须提及对大豆制品过敏患者的警告。衍生自非过敏性向日葵种子的磷脂可能是可行的替代方案。
(4)磷脂(特别是卵磷脂)的摄入是否会导致心血管疾病(CVD)的更高风险？？
有人指出，口服(蛋黄)卵磷脂时，卵磷脂被结肠部分的微生物菌群部分代谢为三甲胺(TMA)，在全身吸收后，在肝脏代谢为三甲胺-N-氧化物(TMAO)。进一步表明，TMAO可能引起心血管疾病(CVD)的更高风险，因为在CVD中可以检测到更高的TMAO血浆水平。但这个假设是不太可能的，因为尚不清楚观察到的较高水平的TMAO是否是由该疾病引起的，而不是会引起该疾病。与假设形成鲜明对比的是，已知可以导致更高TMAO水平的鱼肉的摄入实际上是降低CVD疾病风险的。
(5)如何看待天然磷脂比合成磷脂贵的问题？
与合成磷脂相比，天然磷脂(太)昂贵的论据忽略了处方产品的可持续性获得。另外没有充分认识到，作为内源性生理化合物的磷脂具有内在的生物相容性和生物降解性。此外，相比于一般(临床)开发和新产品和其他产品组分生产的巨大成本而言，天然磷脂的昂贵就显得微不足道了。另外，通过使用磷脂可以延长专利期限，专利产品的专有销售期限可以补偿成本增加的可能性。
(6)磷脂的应用还有哪些优势？
● 由于磷脂几乎可以替代任何合成的非磷脂类似物，所以可以考虑使用磷脂来生产现有产品。
● 由于在工业产品开发和产生的相应知识产权中，磷脂通常不被作为常规考虑。对于在权利要求中未提及磷脂或特定磷脂等级的专利，磷脂的应用完全适用于规避现有专利或待批准的专利申请。
磷脂在口服制剂中的用途
磷脂是一种多功能辅料。原则上，磷脂可以替代任何合成的表面活性剂，甚至可以作为固体分散体和缓释片中基质材料的聚合物。
在口服剂型中的用途如下：
● 用作乳化剂、润湿剂、增溶剂或脂质体前体
● 固体分散体的基质材料 — 可以增溶和快速释放API
● 缓释片剂的基质材料 — 使用饱和磷脂
● 咀嚼或口腔制剂中分散和/或增溶辅料 — 二酰基磷脂或单酰基磷脂
● 掩味 — 在水合脂质体和药物物质之间形成二水合磷脂，根据磷脂的物理化学性质，可能是药物被包封在脂质体内，或者它们以静电形式结合，或者与脂质体膜的亲油结构域结合。由于二酰基磷脂本身具有可接受的味道，因此它们可以被认为用于掩味。磷脂酸(PA)和磷脂肌醇(PI)，以及它们和卵磷脂(PC)的混合物可能具有更显著的矫味效果。
磷脂在口服制剂中应用的案例
(1)在改良非甾体抗炎药(NSAIDs)中的应用
NSAID可以通过几种机制导致胃和十二指肠粘膜的损伤，包括对上皮的局部刺激作用，粘膜屏障的损伤，胃前列腺素合成的抑制，胃粘膜血流的减少和对表面修复的干扰。
PLxPharma公司探索了通过干扰NSAIDs与粘膜中磷脂酰胆碱的结合来减少胃刺激的可能性。他们的PLxGuard™输送系统使用磷脂和游离脂肪酸来改变各种药物的物理化学性质，并选择性地将这些药物释放到胃肠道的靶向部位。与依赖胃肠道pH差异而释放药物或聚合物包衣技术(例如肠溶衣)的片剂不同，PLxGuard™使用胃和十二指肠之间的pH和胆汁酸含量差异来靶向释放NSAID。这种方法旨在更可靠地在十二指肠中释放活性药物成分，并减少其暴露于胃，以尽量避免NSAID诱发的出血和溃疡。基于PLxGuard™技术的产品Aspertec已被FDA批准作为OTC的NDA上市销售。
(2)口服脂质体产品中的应用
由于在磷脂酶和胆汁在十二指肠中的协同作用下，脂质体结构会被转化为混合的胶束，作为口服给药载体的脂质体似乎是没有意义的。但是从脂质体传递到特定细胞的给药过程，在胃肠道中脂质体可以保持完整也是有用处的。德国海德堡大学研究的这种方法的一个例子是脂质体光敏剂如金丝桃素通过光动力来治疗和诊断胃癌。
(3)抑制P-gp的活性的磷脂应用
外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)可以显著调节穿过肠粘膜的药物转运，大大降低了各种活性药物成分的全身吸收。一些合成磷脂，1,2-二辛酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱 (di C-8:0 PC)和1,2-二癸酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱 (di C-10:0 PC)被发现能够大大降低P-gp的活性。测试了这些磷脂对于作为Pgp底物的利托那韦的口服生物利用度的影响。两种磷脂使得利托那韦血浆水平曲线(AUC)下的面积显著增加了十倍以上。这些P-gp抑制磷脂可能提供增加药物口服吸收的新工具。
(4)提高BCS III类药物口服生物利用度的应用
正在研究的主要策略是使用粘膜粘合剂型，药物/辅料紧紧密连接，形成能够通过上皮粘膜或与上皮粘膜相互作用的稳定小颗粒。颗粒在胆汁和胰酶存在时应该是稳定的。
(5)新型磷脂——古细菌四糖脂的应用
最近，类似的方法是使用含有来自极端环境的生物体的含有古细菌四糖脂的脂质体颗粒。虽然它们不是真正的磷脂，它们类似于典型的双层膜结构，由于它们的双极结构和共价结合的亲脂尾部，其在正常磷脂双层中彼此相对。由于这种结构特性，可以制备抵抗胆汁和磷脂的脂质体，不会发生聚合，对于BCS III化合物的口服吸收显著增加(但仍大约最大5％)由于口服接种目的需要胃肠道稳定颗粒和靶向Mcells / Peyer's patches，所以也可考虑使用四糖脂质稳定的脂质体。
参考文献
[1] Peter van Hoogevest. Review-An update on theuse of oral phospholipid excipients. European Journal of PharmaceuticalSciences. 108 (2017)1-2.
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