先导化合物的优化策略
先导化合物往往因作用强度弱、药代性质不合理和不可忽视的副作用而不能直接临床使用，需要对先导化合物进行合理的结构修饰，才能得到有价值的新药，这种过程称为先导化合物的优化。优化后的结构往往具有更理想的理化性质，或者具有更良好的药代动力学性质，或者提高了生物利用度，或者选择性强而毒副作用减弱。先导化合物的优化是在保留药效基团主体结构的基础上进行结构改造。优化的方法主要有生物电子等排、前药、软药、硬药和孪药等。
生物电子等排
1951年，弗里德曼提出了生物电子等排体的概念，经典的生物电子等排体是指一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。1970年，伯格等进一步扩大了这个定义：生物电子等排体是具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布，并由此表现出相似的物理性质(如疏水性)，对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。药物设计中常用的生物电子等排体如表1所示。采用生物电子等排体替换法优化得到的新化合物往往会与先导化合物具有类似的或具有相反的生物活性。
基于生物电子等排原理进行结构衍生化的实例很多，如普鲁卡因是一种常用的局部麻醉药，将其中的酯基用二价生物电子等排方法替换成酰胺基团，得到普鲁卡因胺。后者的局部麻醉活性虽然仅为前者的1/100，但由于不受酯酶催化水解而稳定性增加，故普鲁卡因胺可以口服给药，维持时间为3h，而普鲁卡因注射给药维持时间为30-45min(图1)。
图1. 普鲁卡因与普鲁卡因胺
氯氮平是广谱的抗精神病药，尤其适用于难治疗的精神分裂症，但会导致粒细胞减少、长期使用会成瘾等缺点。将氯氮平结构中的一个稠合苯环用噻吩环替代，得到奥氮平。奥氮平对精神病有广泛的疗效，只选择性地减少中脑边缘系统的多巴胺神经元活动，所以几乎没有锥体外系副作用，适用于各种精神分裂症(图2)。
图2. 氯氮平与奥氮平
表1. 药物设计中常用的生物电子等排体
前药
前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常常指将活性药物(原药)与某种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体，即前体药物。前药应具备以下三个条件：一是根据具有生物活性的药物分子性质，按治疗需要进行化学改造；二是进入机体后，不论是否需要酶的作用，要保证恢复原来的药物分子；三是本身不显示生物活性。
前药可以被分为两类，一类是载体前体药物，简称载体前药；另一类是生物前体药物。生物前体药物大部分不是人为修饰的，而是在研究作用机制时，发现其作用过程是经体内酶催化代谢而产生活性物质。如非甾体抗炎类药物舒林酸就是典型的生物前体药，舒林酸本身没有活性，在体内还原酶的作用下由亚砜转为硫化物形式产生抗炎活性。
前药在药物设计中是一种最常用手段，如氟奋乃静用于治疗精神分裂症，作用时间仅一天。若将其分子中的羟基制成庚酸酯和癸酸酯，分别可持续药效2-4周。适用于需要长期用药及不合作的精神分裂症患者(图3)。
图3. 氟奋乃静与庚奋乃静和癸奋乃静
再如，HIV蛋白酶抑制剂福沙那韦是安瑞那韦的磷酸酯前药，原药安瑞那韦pH7的溶液在水中溶解度仅为0.1036g/L，而前药福沙那韦在水中溶解度显著提高，生物利用度显著提高。
软药
软药设计是近年来提出的，用以设计安全而温和的药物。软药是指本身有生物活性的药物，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性化合物。因为药物一旦到达作用位点，呈现了预期的药效反应后，就应经代谢途径以适宜的速度排出体外，否则会继续保留在体内，产生的药效长于预期时间，会造成药物在体内蓄积，导致细胞毒性。设计软药，通常是为了降低药物的毒副作用。在原药药物分子中设计极易代谢失活的部位，这一部分称为软部位。软药缩短了药物在体内的过程，而且避免了有毒的代谢中间体的形成，使毒性和活性得以分开，减轻药物的毒副作用，提高了治疗指数。
通过软药设计进行先导化合物的优化须满足两个条件：一是分子结构中含有所谓的“软部位”，即易代谢的部位；二是代谢过程清晰，即代谢方式和代谢的速率须按预期进行。
例如肌肉松弛药十烃溴铵，在外科手术中作为麻醉的辅助用药，手术后，由于十烃溴铵不易被代谢，在体内滞留会引起肌肉疼痛。当在该药物结构中两个氮正原子之间引入两个易水解的酯基，得到氯琥珀胆碱。氯琥珀胆碱中两个氮正离子之间的距离和十烃溴铵相同，产生的肌肉松弛作用相同，但是氯琥珀胆碱在体内易被血浆中酯酶水解生成琥珀酸和胆碱，从而缩短了作用时间，减少了副作用(图4)
图4. 十烃溴铵与氯琥珀胆碱
同样是麻醉剂领域，麻醉辅助的肌肉松弛药阿曲库铵，该药物由于季氮原子上的β位存在吸电子的酯基，在生理条件下，可以发生Hoffmann降解反应，从而促进药物的代谢，避免在体内蓄积而引发中毒(图5)。
图5. 阿曲库铵的Hoffmann降解
硬药
硬药与软药相反，硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征，在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化后排出体外的药物。20世纪70年代，Ariens提出硬药理论，即设计一类在体内不能代谢或极少代谢的药物，避免生成有毒性的代谢物，使其基本以原药的形式排出。硬药可以解决药物代谢产生毒性产物的问题。因此使用安全。但在实际的药物开发中，由于体内酶的作用很强，使得开发成功的硬药数量非常有限。只有亲水或疏水性极强的化合物，或者由于功能基的位阻较大，不易代谢的化合物，才符合硬药的定义。
孪药
孪药是将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成一个新的分子，经体内代谢后，生成以上两种药物而产生协同作用，结果是增强活性或产生新的药理活性、或者提高作用的选择性。
早在19世纪中叶，在明确了某些药物的主要药理作用所依存的基本结构以后，人们就设计将两个药物的基本结构拼合在一个分子中，以期获得毒副作用减少、药理效应增加的新药。但受当时科学水平的限制，成功的例子不多。以后，随着生物化学、分子药理学和有机合成化学等相关学科的发展，逐渐将这种方法称之为拼合原理。其主要含义是将两种药物的基本结构经化学方法拼合在一个分子内，或将两者药效团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的活性，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或使两者发挥各自的药理活性，协同完成治疗过程。由于两种药物拼合后形成的新分子一般在体外无生物活性，进人体内后，经酶促和非酶分解后才能发挥相应的药理作用，因此，孪药也是前药的一种特殊形式。
根据孪药设计的不同目的和手段，孪药一般可分为同孪药和异孪药两类：由两个相同药效结构单位或药效基团结合而成的孪药称为同孪药，同孪药可是对称分子亦可是不对称分子；由两个不同药效结构单位或者药效基团结合而成的孪药称为异孪药。异孪药是不对称分子。
同孪药设计的理论基础是自然界能产生高对称性化合物。异孪药物也称双效作用药物或者杂化药物，分子中的两个药效结构单位可分别与不同的靶组织结合，产生不同的药理作用。这种拼合物与两种药物单独给药相比，主要在于异孪药的药代动力学性质的改变，能改善药效。特别是能以适当的平衡同时发挥两种药理作用，或者其本身是一前体药，在体内经生物转化裂解成两个活性药物而发挥协同作用。但异孪药设计成功的概率不高，此外，异孪药的药理作用超越分别使用原来两个药物的可能性小。
同孪药如抗原虫药喷他脒，是通过牢固的亚烷基链连接两个药效团，它们的活性可认为是以整体分子形式和受体结合，并不是在体内裂解成单体起作用(图6)。
图6. 喷他脒
再如硝苯地平，是一个非常有效的钙通道拮抗剂，结构对称的双-1，4二氢吡啶类化合物的活性是硝苯地平的10倍(图7)。
图7. 硝苯地平与双-1，4二氢吡啶类化合物
与此不同的是，将某些各具特点的药物分子设计拼合成一个孪药分子。常常可以产生明显的协同作用。如阿司匹林和对乙酰氨基酚都是临床常用的解热镇痛药物。阿司匹林口服给药对胃黏膜有刺激性，长期使用易引起溃疡；而对乙酰氨基酚长期使用易引起肾脏毒性，将两者联合成孪药贝诺酯，口服无胃刺激性，在体内经酯酶分解释放出两个原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，由于用药剂量少，降低了毒副作用(图8)。
图8. 贝诺酯
舒他西林是氨苄西林与舒巴坦形成的酯，口服效果良好，到达作用部位分解出舒巴坦和氨苄西林，具有抗菌和抑制β-内酰胺酶的双重作用。
图9. 舒他西林
结语
在优化先导化合物的过程中，需要生物学家与药物化学家密切合作，体外试验必须与化学修饰密切配合。近年来，随着新技术的发展，大大提高先导化合物最优化的效率和质量，为了加速先导化合物最优化的进程和提高最优化的成功率，大型制药公司在工作方式和组织结构上正在发生着变化。如将组合化学家在内的化学部门与生物学家进行紧密合作，团队中还包括来自开发部门的工艺化学家，保证顺利地向生产过渡。此外，基因组的发现也正在为鉴定临床上有用的药物提供某些全新的方法，如基因修饰的动物或细胞、在转录层面以微阵列为基础的筛选、计算机分子模型等等。将各种新技术的整合构成研发整体，明显改进了先导化合物最优化技术。
参考文献：
1. 药物化学，孟繁浩，中国医药科技出版社，2016.01
2. 新药设计与开发基础，赵桂森，山东大学出版社，2015.11
3. 药物化学，叶发青，浙江大学出版社，2012.06
4. 分子中药研究与方法学，王四旺，军事医学科学出版社，2012.09
5. 药物化学，刘宏民，第四军医大学出版社，2007.8
6. 新技术改变着先导化合物最优化战略，王普善，中国新药杂志，2003年第12卷第4期
声明：
本文由药渡头条投稿作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表药渡头条立场，欢迎交流补充。联系方式：010-82826195 转8048
如需转载，请务必注明文章作者和来源
投稿详情请点击“10-11月 | 王牌写手获奖名单”