基于ANDA申请中晶型控制的科学思考

前言

ANDA全称为Abbreviated New Drug Application，即简略新药申请。“简略新药ANDA”与“全新药NDA”的主要区别在于NDA需提供临床前数据(如动物试验数据)和临床数据；而ANDA无需重复提交这方面的研究，取而代之的是生物等效性试验，即需要证明其所用的活性成分是安全有效的，且药物进入人体后与RLD具有相同的吸收速度和吸收程度，最终达到疗效一致的目的。见下图1：

图1：NDA和ANDA所需数据的比较

ANDA申请者的申报资料中除了有生物等效性数据外，还需要有与RLD一致的药学等效性数据。而药学等效的前提就是，需要与RLD具有“相同”活性成分。虽然很多ANDA与RLD看起来似乎有相同的活性成分，但很多活性成分具有多种晶型结构，即多晶现象，因此，本质上未必就真的与RLD具有“相同”活性成分。药物多晶现象的存在可能会导致活性成分的某些物理化学性质的不一样，甚至会产生不一样的生物利用度而无法满足生物等效的要求，最终也无法达成治疗等效的目的。

药物的多晶型及其影响

药物作为一种具有药理作用的物质，与其它物质一样内部的分子排列方式会发生改变，当药物分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样而形成不同晶体结构，使同一药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞常数的现象，称为药物多晶型现象(polymorphism)。溶剂化物是一种特殊的晶型，亦称假多晶型，是化合物分子与一种或多种溶剂分子以一定的结合形式共同形成的晶体物质，如果分子中包含的溶剂是水，溶剂化物也就是我们常说是水合物。对于多晶体而言，由于其内部结构不同，因此会有不同的理化性质，如热力学、动力学、机械性能，而这些特性的差异有时刚好就能影响原料药生产的可行性、制剂成品生产的可行性，甚至上升到产品的质量问题，如稳定性、溶出性、生物利用度。不可预估晶型的产生有时更会导致严重的商业后果：利托那韦Ritonavir是一种抗艾滋病的药物，由雅培Abbott制药公司于1992发现并于1996年成功上市；然而在上市两年后的1998年才发现上市产品中出现了更稳定的II型，II型比原来的晶型(I型)热力学上更稳定，但溶解度比晶型I差，大大影响制剂的溶出速率和生物利用度，致使这种已上市的制剂产品不得不撤出市面；Abbott为此不得不重新对其进行研究以重新上市。而这一产品退市和重新上市，直接经济损失至少在2.5亿美金以上。

1. 对溶解度、溶出、BA/BE的影响

当药物晶型物质状态不同时，晶型药物的溶解性或固体制剂的溶出性质可能会存在较大差异；如果差异太大，可能反映到生物利用度上来。如卡马西平，晶型I的生物利用度明显大于晶型II。

事实上，不同晶型药物溶解性的差异是否会反映在产品的BA/BE上关键在于药物在体内的吸收速率和吸收程度，包括胃肠道的蠕动性和小肠的渗透性，这个时候，我们常说的BCS分类就发挥出作用了：如果一个药物的吸收速度和程度受溶出速率的影响，那么不同晶型间的溶解性差异就会明显反映在BA/BE上；但若一个药物的吸收速度和程度仅受小肠的渗透性的影响，那么不同晶型间的溶解性差异可能不会反映在BA/BE的差异上。因此，如果药物的不同晶型均具有高溶解性，而且相对于胃排空速度而言均具有快速溶出的特性，那么不同晶型的溶解度差异似乎最终不会对BA/BE产生影响。所以，对于仿制药而言，后期的溶出试验可以用于区别批与批之间的质量差异，因为有时晶型不经意的发生变化可能会反映在溶出曲线上。

2. 对药物生产的影响

不同的晶型可能会产生不同的物理性能和机械性能，如吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性，而这些最终可能会反应在原料药和制剂成品生产的可行性上来；同时也会反映在生产的重现性上。

不同晶型对生产的影响有时候也取决于制剂处方和生产工艺，如，对于直压工艺的产品而言，药物的固体形态对生产工艺起着非常重要的作用；而对于湿法制粒工艺的产品而言，药物的固体形式在一定程度上能有所弱化，对生产工艺的影响也没有关键性的作用。所以，药物晶型是否对药物的生产有影响，主要还是看是否能在工艺验证过程中生产出与质量标准一致的合格产品。

3. 对稳定性的影响

不同晶型的差异有时会因具有不同的热力学稳定性而具有不同的物理性质和化学性质，所以很多药物的研发都会优先考虑稳定型的晶型，因为稳定型晶型向其它晶型转变的可能性最小。但若固体药物及其制剂中存在多晶型现象时，应使用“优势药物晶型”物质状态作为药物原料及其制剂的药用晶型，以保证药品临床有效性、安全性与质量可控性。所谓“优势药物晶型”是指一种固体化学药物的多种晶型中有一种或一种以上晶型最适合作为药物原料用于制备适合临床应用的药品，且能达到药物使用要求的稳定性，但并不一定是最稳定晶型。鉴于化学稳定性的原因，ANDA申请者在获得ANDA批准前需证明其产品具有足够的稳定性。不同的晶型可能会有不同的化学稳定性方面的问题，因此，在整个药品研发过程中需额外关注晶型是否发生变化。但是，药物晶型的改变是受多种因素综合的结果，如处方因素、生产过程因素、包装因素；并且，对药物质量产生影响的是制剂成品的稳定性，而非原料药的稳定性，即，对于晶型不稳定的原料药，若最终能保证其成品是稳定的不会影响到产品质量问题，则也是可以接受的。

对于具有多晶型药物，有时一些生产工序也会导致晶型发生相变，如干燥、整粒、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片。同时环境湿度和温度的改变有时也会引起相变。因此，为了防止这些可能潜在相变的发生，一般会优先考虑使用最稳定的晶型，同时要注意整个生产过程的晶型监控。

固体药物的多晶型及其“相同性”

ANDA的申请中需含有相关资料证明其与RLD具有药学等效性；药学等效即意味着ANDA需与RLD具有“相同的”活性成分，同时在规格、剂型、服用方式也应与RLD保持一致。于是，这里就引申出一个问题：对于有多种晶型的药物而言，它们是否互相称具有“相同性”？对于关注固体性质的material scientist来说，不同晶型药物不具有等同性；但对于关注化合物结构、药物的安全性与有效性的监管人员来说，不同晶型的药物具有等同性，在他们眼里，药物的不同晶型之间是“相同的”。因此，对于ANDA申请者而言，法规并不要求ANDA申请者与RLD的活性成分具有相同的晶型特性。

虽然不同晶型可能会使原料具有不同的特性，有时甚至会影响到产品质量属性等；但是，也有一些其它因素会影响到产品的质量属性，如药物吸收速率和吸收程度的差异、处方组成及比例、生产工艺、原料药和辅料的理化性质等，这些因素有可能会抵消晶型差异带来的负影响作用。因此，即使所使用的原料药晶型与RLD不一致，也不能怀疑ANDA的可生产性、生物等效性和稳定性。仿制药产品只要是与RLD具有生物等效性和适当的稳健性，且能在cGMPs条件下生产出来即可，并非一定要与RLD晶型相同。迄今为止，FDA已批准众多晶型与RLD不一致的产品，如华法林钠、法莫替丁、雷尼替丁；FDA也批准过与RLD所使用的活性成分具有不一样的溶剂化物或水合物的产品，如特拉唑嗪、氨苄青霉素、头孢羟氨苄。在这些案例中，并未有安全性和有效性事件发生。因此，仿制药申请中的“相同”活性成分仅指化学结构的相同，而不涉及晶型的相同与否；只要合理，晶型可以不相同。

仿制药中的晶型监控

对原料药晶型的了解是非常重要的，因为它能确保我们的处方与工艺能被控制以达到所需的质量标准与属性。我们一般可以从科学文献、专利、药典或其它途径中了解到原料药是否具有多晶型或者多晶型间的特性。但是，有时候因公开数据的不足或者晶型对产品质量有较大影响，我们就需要对晶型进行一个筛选，必要时可拟定相关检测指标间接控制晶型。

1. 对于高溶解性的原料药

图2：根据原料药溶解性判断是否需要制定相关标准控制晶型

上图2的决策树是一个是否需要对晶型设定一个标准控制的方案。从上图2中可以看出，如果所有的相关晶型在溶解性上没有显著差异或者均具有高溶解性，那么可以认为该药物的多晶型对生物利用度没有什么显著影响，所以也不需要对原料药或者制剂成品制定一个晶型标准。图中的相关晶型Relevant Polymorphs是指在原料药的生产、制剂成品的生产及储存中均会出现的晶型均应考虑在范围内；而对于不可能会出现的晶型则可不用考虑进去。如，一个溶剂化物中的溶剂在生产过程中根本不会使用到，那么，这个溶剂化物的晶型则不是Relevant Polymorphs，实际研发生产中也无需考虑该晶型的影响。

2. 对于低溶解性的原料药

如果多晶型药物中至少有一种晶型的溶解性差(基于BCS分类)，那么我们就需要对其进行相关质量指标的控制：

图3：对于具有溶解性差的晶型判断是否需要制定相关标准控制晶型

药物晶型的不同在物理性质上通常表现为熔点、溶解度、密度、蒸汽压等的不同。因此，如果在药典中有对原料药的某些关键指标的控制(如晶型差异导致的熔点不同，但药典中控制的熔点要求)，并且这些关键指标的控制能最终对仿制药ANDA进行有效的控制，那么ANDA申请者按照药典要求间接进行晶型控制即可。但是，如果药典没有规定控制晶型的相关方法，或者规定的某些标准方法不足以对晶型进行有效控制，那么ANDA申请者需拟定一个新的可接受标准以控制晶型，这个可接受标准可以是直接的、也可以是间接的。

3. 对于制剂成品

图4：是否需要对制剂成品制定相关标准控制晶型

一般而言是无需为制剂产品设定与晶型有关的可接受标准，特别是选用的是最稳定的晶型或者所选用的晶型在前期的商业化产品中已被使用。对于难溶性药物而言，晶型的改变或一定程度的变化会反应在制剂成品的溶出度上，因此，有时可通过对制剂产品进行相关检测项的检测(如溶出试验)即可很好的判断是否晶型发生改变或已发生一定程度的改变，同时也可以间接判断是否会对BA/BE产生影响。也可以通过一些其它的固态表征检测(如NMR)制剂产品是否有晶型的改变，但这种方法比较少见，不常用。

后记

近年，FDA有意将RLD与RS区分开，根据FDA最新指南，仿制药申请时，其药学研究部分应与RLD保持一直，生物等效性应与RS一致；

当固体药物存在多晶型现象且不同晶型物质状态可能会影响药物的有效性、安全性及其它方面的质量时，应对制剂种类中的原料药晶型物质状态进行定性、甚至定量控制，在固体药物制剂中的原料药应保持优势药物晶型物质状态，以保证晶型药物产品质量和临床作用的一致性。

主要参考文献：

1. Regulatoryconsiderations of pharmaceutical solid polymorphism in Abbreviated New DrugApplications (ANDAs)

2.ICH Q6A

3.多晶型药品的质量控制技术与方法应用要求

4.药物多晶型的稳定性研究进展

5.晶型转化对药物稳定性的影响研究进展

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