类风湿性关节炎重磅药——恩利

类风湿性关节炎(RA)是一种病因尚不明了的慢性全身性炎症疾病，以慢性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫性疾病，有着隐匿性高、难确诊、关节受损不可逆和致残率高的特点。RA为一种常见的多发性疾病，其发病率约占人群的1%~2%，三分之一的RA患者有可能在患病后20年内出现严重疾病。RA好发病于25~50岁年龄段，女性发病率高于男性3倍左右。据了解，我国目前类风湿关节炎发病率约为0.32%~0.36%，与其类似的强直性脊柱炎发病率约为0.3%。“可怕的是，类风湿关节炎和强直性脊柱炎的致残率高达50%以上”，中国医师协会风湿免疫专科医师分会会长、北京协和医院风湿科主任张奉春教授说。

一直以来，类风湿性关节炎多用抗炎药(如阿司匹林、非甾体抗炎药(NSAIDs)等)和环氧化酶-2 (COX-2)抑制剂减轻炎症和缓解疼痛，维持患者生活质量。但是这仅仅是短期效果，根本解决不了患者的痛苦。为此，全球科学家不懈努力推出一系列缓解病情的抗风湿药(DMARDs)，如甲氨蝶呤、磺胺类药物等。尽管甲氨蝶呤对大多数RA患者有效，不过仍有许多患者无法耐受该药物的副作用，因此就希望有效果更好、副作用更小的新药出现。

随着对RA研究的深入，发现RA的主要致病因子是TNF-α，由激活的单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞所释放，成熟的TNF-α分子量为17KD，以三聚体形式与细胞表面的TNF-α受体结合，介导多种生物学活性。TNF-a结合2个受体：TNFⅠ型受体和TNFⅡ型受体。许多类型的细胞均有这些受体的表达，RA患者的滑液中有高浓度的TNF-α，往往伴有骨侵蚀。TNF-α拮抗剂可直接与TNF-α结合而产生抗炎效应，是在RA中应用最早、最广泛的生物制剂。

TNF-α抑制剂是生物制剂，用于类风湿关节炎等关节炎疾病的治疗，是二十世纪临床免疫学和风湿病学史上的一个革命性进展。从上世纪七十年代TNF-α被揭示是自身免疫性关节炎最主要的促炎细胞因子以来，经过了二十多年的研究。1998年研究者成功研制出了针对免疫抑制治疗的生物制剂——TNF-α抑制剂，并将其应用于临床类风湿关节炎治疗，给临床医生，特别是风湿科医生提供了现代化的医疗武器，同时也给风湿病患者带来了良好的疗效。

目前应用于临床的TNF-α抑制剂主要有：依那西普(Etanercept)、英夫利昔单抗(intliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)和戈利木单抗(golimumab)等，这类药物均为大分子物质。而依那西普为辉瑞公司与安进公司合作开发，是一种用于治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的首个融合蛋白类肿瘤坏死因子α抑制剂。通过辉瑞公司和安进公司的通力合作，全面而深入的布局专利保护，同时建立强大的销售队伍，连续多年取得了不俗的成绩，已俨然成为两家公司的核心重磅炸弹药物。下文对该生物药做些简要的剖析。

恩利(依那西普)的基本信息

通用名称：注射用依那西普

商品名称：恩利® (Enbrel®)

英文名称：Etanercept for injection

汉语拼音：Zhusheyong Yinaxipu

主要成分： 依那西普

辅料：甘露醇、蔗糖和氨丁三醇(Tris)

分子量： 依那西普包括934个氨基酸，分子量约为150KD

分子结构(如图1)：Enbrel为二聚体融合蛋白，由人类75kD肿瘤坏死因子受体的细胞外配体结合部分和人类IgG1Fc段连接而成，Enbrel 的Fc段含有GH2区、CH3区铰链区，但是不含有CH1区，具有特异性地与TNFα受体结合，阻断TNF与细胞表面TNFα受体的相互作用，具有调节TNFα诱导或者介导的生物学作用。

图1 依那西普的分子结构式(图片源于先锋中国)

恩利(依那西普)适应症批准时间表

• 二十世纪八十年代后期，Immunex的一个科学家团队发现了恩利分子。
  

• 1998年，恩利通过FDA认证用于治疗中重度RA(单用或与MTX联用)。

• 1999年，恩利通过FDA认证用于治疗中重度活动性青少年型多发性关节炎。

• 2000年，恩利通过FDA认证用于治疗中重度RA的药物并抑制RA的放射性进展，包括那些以前经DMARD治疗失败的患者。

• 2002年，恩利通过FDA认证用于治疗银屑病关节炎(单用或与MTX联用)。

• 2003年，FDA认证恩利的适应症扩展为“改善RA患者的躯体功能”。同年，恩利治疗AS通过FDA认证。并且恩利治疗银屑病关节炎的适应症扩展为包括抑制结构损伤的进展。

• 2004年，恩利治疗适于系统疗法或光疗的慢性中重度斑块状银屑病患者通过FDA认证。 

• 2005年，基于2年躯体功能研究数据，FDA扩大了恩利治疗银屑病关节炎的适应症——恩利减轻银屑病关节炎患者的症状和体征，抑制活动性关节炎的结构损伤的进展，改善患者躯体功能。

• 2006年，Enbrel SureClick自动注射器问世，给患者提供了一种新的恩利给药途径。 

• 2010年3月，获中国SFDA批准在中国上市。

• 2002年恩利(注射用依那西普)获得被誉为医学界“诺贝尔奖”的Prix Galien加拿大创新医药产品大奖。恩利(注射用依那西普)是一种TNF-α抑制剂，适用于类风湿关节炎(RA)和强直性脊柱炎(AS)。它直接作用于类风湿性疾病的关键致病因子——肿瘤坏死因子TNF，从根本上阻断类风湿关节炎和强直性脊柱炎的疾病进程。

图2 恩利(依那西普)各适应症批准时间表(图片源于先锋中国) 

恩利(依那西普)的销售概况

依那西普(Etanercept)由惠氏(辉瑞子公司)和安进联合开发，于1998年11月2日获得美国FDA批准，2000年2月3日获得欧洲EMA批准，2005年1月19日获得日本PMDA批准，2010年2月26日获得中国CFDA批准上市，并由安进在美国市场销售，由辉瑞在欧洲销售，由武田和辉瑞在日本市场共同销售，由勃林格殷格翰在中国市场销售，商品名为Enbrel。辉瑞的依那西普仿制药Lifmior在欧洲市场销售。

全球性类风湿性关节炎患者约4500万人，每年新增约140万人。中国类风湿性关节炎患者约480万人，每年新增约15~20万人。按照美国相关统计数据，类风湿性关节炎患者将在患病10年后，近50%的患者会造成运动能力缺失。全球范围内类风湿性关节炎治疗用药主要有化学药和单抗药物两种，化学药只能起到缓解疼痛、减轻症状的作用，而单抗药物能够靶向治疗，阻断炎症的分子传导通路，起到控制炎症进展、防止关节进一步损伤的作用。

在中国，类风湿性关节炎及其他自体免疫缺陷类疾病治疗用药仍以中药和化药为主，且相关患者教育极不成熟，存在大量的非规范自我治疗的案例，这限制了单抗药物的推广。同时，昂贵的价格也限制了单抗药物替代传统药物的速度。但是尽管如此辉瑞和安进公司也没放弃中国市场，毕竟如今国内健康意识增强，也会不惜代价换取健康。

依那西普自上市以来，全球销售额突破10亿美元已经超过10年之多了，多年以来毫无悬念的成为辉瑞公司和安进公司的重磅炸弹药物。据相关机构统计恩利(依那西普)2012年的销售额为84.75亿美元，2013的销售额为85.38亿美元，2014年的销售额为83.25亿美元，2015年为86.97亿美元，尽管2012年10月，恩利在美国的专利到期，但安进公司赢得了一项新的专利，可以使恩利专利保护期延至2028年。尽管恩利生物仿制药品的成分专利(欧洲标准)在2015年到期，以及辉瑞(Pfizer)公司和安进(Amgen)公司解除安进公司关节炎药物恩利在北美的共同推广合作协议的影响，2016年的销售额仍然达到了88.74亿美元。可见在自身免疫疾病方面，不管是对安进公司还是辉瑞公司，依那西普的贡献都不容小觑。下图为2009年至2016年依那西普给辉瑞公司带来的收入(图3)。

图3. 2009~2016年恩利(依那西普)归属辉瑞公司的销售额

国内恩利(依那西普)的仿制药概况

据IMS预计到2020年左右，全球自身免疫疾病的生物制剂市场总量可能达到500亿美元，目前中国患者为450~500万左右，占到全球的0.3~0.5%，可以乐观一点地估计届时生物制剂市场总量达到35~40亿人民币，是现在容量的2~3倍，因此这也将成为制药企业竞争最激烈的领域。2016年全球TOP200药品销售数据显示，生物药占70个，总金额1572亿美元，占比达到44%。其中，全球处方药物销量前十位的，单抗类生物药(包括特点和单抗类似的重组蛋白依那西普)就占到了6个，这6大单抗也占到单抗市场的63%。

依那西普在我国上市时间较晚，于2010年2月26日获批进入国内市场，商品名为恩利。该药价格昂贵(中标价在2000元/25mg以上)且不在医保范围之内，同时还面临国产类似药的低价竞争，所以国内市场销售额近年来并未增长。

鉴于TNF抑制剂上百亿美元的年销售额，近年来国内有大量医药企业投身于该领域之中。国内对依那西普的仿制开展的比较早，三生国健(三生制药的子公司)的依那西普类似药益赛普于2005年获批上市，早于依那西普的国内上市时间(2010年获批)，上海赛金的强克(2012年获批)和海正药业的安佰诺(2015年获批)两个同类产品也已经相继上市，齐鲁制药的在研项目已经进入了Ⅲ期临床。国内3个获批上市的产品均按照新药申报，临床试验没有与依那西普进行头对头设计。其它还有更多的不胜枚举的企业还处于仿制的路上，甚至是刚刚开始介入。

目前依那西普及其生物类似药的国内市场快速增长期已过，市场处于低速稳增长中，同时市场上产品竞争激烈，市场格局基本已定。益赛普凭借先发优势和价格优势抢占了大部分市场，同时益赛普进入了2017版医保目录，市场占有率将进一步扩大，后续产品只能夹缝求生，因此未来国内依那西普及其生物类似药市场估计并不会产生爆发点。

结语

恩利(依那西普)作为全球第一个被批准用于治疗中重度RA的TNF抑制剂，自1998年上市以来都有着不俗的表现。美国专利延长至2028年到期，目前三星和山德士均有类似药获批。依那西普的美国专利原本2012年到期，但2011年底美国专利局根据一项新专利将依那西普在美国本土的保护期延长了16年至2028年11月， 欧洲专利在2015年2月已经到期。 目前除印度的2个仿制药以外，规范市场欧美各有1个类似药获批。 三星Bioepis(与默沙东合作)依那西普生物类似药Benepali于2016年1月在欧洲获批上市，Sandoz(诺华)依那西普生物类似药Erelzi于2016年8月在美国获批上市。由于专利诉讼的原因，目前Erelzi还没有上市销售。依那西普是国内仿制较为领先的一个生物药，目前已有3个上市产品(均按照新药申报)，即中信国健的益赛普、上海赛金的强克和浙江海正的安佰诺。国产TNFα融合蛋白总计占国内市场总量的70%左右，恩利(依那西普)占市场总量大约15%。但是就全球市场占有份额来看，恩利(依那西普)依然是绝对的赢家。抗体类药物是目前或将来竞争最激烈的领域，盼能有更多新药上市，同时能有个更加亲民的销售价格。

参考文献

[1]FeldmannM, Maini RN (October 2003). "TNF defined as a therapeutic target for rheumatoid arthritis andother autoimmune diseases". Nature Medicine. 9: 1245–1250.

[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Etanercept.

[3]https://www.uspto.gov/patent/laws-and-regulations/patent-term-extension/patent-terms-extended-under-35-usc-156.

[4]https://www.enbrel.com/

[5]http://enbrel.dxy.cn/

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