关于PMDA对口服固体制剂溶出相似性的建立

PMDA采用的溶出方法为日本药典常用的方法：

• 溶出体积：900ml

• 溶出液温度：37度±0.5度

• 溶出杯数：≧12

• IR与DR制剂：pH1.2介质中最长为2h，其它介质中最长可至6h；

• ER制剂：一般持续24h，但在pH1.2介质中，检测至2h即可；当参比制剂的平均溶出量达到80%即可停止试验。

在进行仿制药的研究时，考虑到原研药可能的批间差异，需至少从市面上采购并检测3批原研药的溶出曲线，然后选取溶出曲线处于中间状态的一批作为参比制剂；同时评估参比制剂在各pH值溶出曲线的波动范围，以更有效地评估参比制剂内在质量和自研产品的研发深度与程度。

速释制剂IR (Immediate-Release Drug)

溶出检测条件

对于速释制剂IR，鉴于胃排空时间，pH1.2的介质中检测2h即可，其它介质条件可考察至6h；当参比制剂的平均溶出量达到85%即可停止试验。根据产品类型的差异，下图1列出速释制剂IR的常用检测条件：

图1：PMDA推荐的速释制剂溶出方法

a. 在使用桨法50rpm检测制剂产品的溶出时，如果制剂产品在溶出杯中崩解后聚集在溶出杯底部，则可以使用桨法75rpm或者篮法100rpm进行代替；

b. 对于含有pH值范围的，可分别按照0.5或1.0间隔测试。最终选择该pH范围内溶出速率最慢的一个介质，并且能保证参比制剂的平均溶出释放量在规定时间内能达到85%；如果在任何pH介质中均达不到，则选择溶出最快的那个介质；

c. 如果使用桨法50rpm或者75rpm，参比制剂和自研制剂在30min内溶出均能达到85%及以上，那么则无需使用桨法100rpm对其进行检测。

d. 吐温80的浓度应先从低浓度开始考察，如0.01%、0.1%、0.5%和1.0%(w/v)，不建议采用3.0%以上的浓度；当吐温80的浓度能使参比制剂在至少一个溶出介质中并在规定时间内平均溶出量达到85%即可。如果参比制剂均不能达到85%，则选择溶出最快的一个溶出条件。如果吐温80能对原料药或辅料产生相互作用，则可用十二烷基硫酸钠代替。需注意，不同来源的表面活性剂可能会对试验结果带来显著的差异。

e. 100rpm下的吐温80的浓度与50rpm下的浓度保持一致。相比于十二烷基硫酸钠，PMDA更倾向于吐温80，因为十二烷基硫酸钠更易与药物发生相互作用，而且不同来源的吐温80对试验的影响比十二烷基硫酸钠低。

溶出相似性可接受标准

对于口服固体速释制剂，如若符合下图2标准，则可判断自研制剂与参比制剂之间溶出具有相似性：

图2：口服固体速释制剂&肠溶制剂溶出相似性判断标准

AD：Average Dissolution，平均溶出速率；

ST：SpecifiedTime，规定时间；

R：Reference Product，参比制剂；

T：Test Product，自研产品；

Ta：参比制剂溶出达到约85%的时间点

从上图2中可看出，主要是根据参比制剂的溶出情况制定相应的标准来判断自研产品是否与之溶出相似：

(1) 如果参比制剂在15min内的平均溶出量达到85%及以上，则以溶出15min点作为关键点：如果自研产品的平均溶出量也在15min内达到85%及以上，则可判断两者溶出相似；但若自研产品的平均溶出量在15min内没有达到85%，则自研产品在15min处的溶出量可接受标准为参比制剂的±15%；否则判断两者溶出不相似。

(2) 如果参比制剂在15min- 30min内的平均溶出量才达到85%及以上，则以参比制剂溶出达到约60%和溶出达到约85%作为关键溶出时间点，而自研产品在这两个时间点的溶出量可接受标准为参比制剂的±15%；也可以通过计算参比制剂与自研产品之间的溶出相似因子f2(涵盖15min、30min和45min)，相似因子f2需大于等于42。若上述两条均不满足，则判断两者溶出不相似。

(3) 如果参比制剂在“规定时间”内的平均溶出量达到85%及以上，则以参比制剂溶出达到约40%和溶出达到85%作为关键溶出点，而自研产品在这两个点的溶出量可接受标准为参比制剂的±15%；也可以通过计算参比制剂与自研产品之间的溶出相似因子f2(涵盖Ta/4、Ta/2、3Ta/4、Ta)，相似因子f2需大于等于42。若上述两条均不满足，则判断两者溶出不相似。

(4) 如果参比制剂在“规定时间”内的平均溶出量达到50%及以上(但低于85%)，则以产品“规定时间”点和参比制剂平均溶出量达到“规定时间”溶出量的一半的时间点做为关键溶出时间点，而自研产品在这两个时间点的溶出量可接受标准为参比制剂的±12%；也可以通过计算参比制剂与自研产品之间的溶出相似因子f2(涵盖Ta/4、Ta/2、3Ta/4、Ta)，相似因子f2需大于等于46。若上述两条均不满足，则判断两者溶出不相似。

(5) 如果参比制剂在“规定时间”内的平均溶出量低于50%，则以产品“规定时间”点和参比制剂平均溶出量达到“规定时间”溶出量的一半的时间点做为关键溶出时间点，而自研产品在这两个时间点的溶出量可接受标准为参比制剂的±9%；也可以通过计算参比制剂与自研产品之间的溶出相似因子f2(涵盖Ta/4、Ta/2、3Ta/4、Ta)，相似因子f2需大于等于53。若上述两条均不满足，则判断两者溶出不相似。

肠溶制剂DR (Delayed-Release Drug)

DR制剂的主要吸收部位在小肠，不在胃中释放，因此，它应具有耐酸性(pH1.2介质)，然后能在中性环境(pH6 - 7)中释放出来。与速释制剂IR类似，肠溶制剂DR在pH1.2的介质中检测2h即可，其它介质条件可考察至6h；当参比制剂的平均溶出量达到85%即可停止试验。

图3：PMDA推荐的肠溶制剂溶出方法

注：a、c的解释参见速释制剂部分

肠溶制剂DR溶出可接受标准与速释制剂IR相似。

缓释制剂ER (Extended-Release Drug)

溶出检测条件

缓释制剂ER载药量一般比速释制剂IR大，且需保证其在体内能缓慢释放，因此，应将ER制剂尽可能置于多的不同溶出介质中考察其溶出速率。除了pH1.2条件溶出检测2h外，其余条件均应检测至24h；当参比制剂的平均溶出量达到80%即可停止试验。

图4：PMDA推荐的缓释制剂溶出方法

a：如果参比制剂的平均溶出量在24h内达到80%，则选择溶出速率最慢的一条作为溶出介质；如果参比制剂在任何介质中的平均溶出量在24h内仍未80%，则选择溶出速率最快的一条作为溶出介质。

从上图4中可看出，鉴于胃肠道蠕动性的差异，在某些pH介质中还应考察不同的转速(如50rpm、100rpm、200rpm)。膜控缓释制剂或骨架缓释制剂处方中通常含有一些疏水性辅料，胃肠道中释放的胆汁酸会影响这些产品中API的释放，因此可在溶出介质中加入适量的吐温80 (1.0%w/w)。运用桨法试验时，也可结合篮法和崩解时限(加挡板或不挡板)来综合考虑胃肠道中机械力的变化。

溶出相似性可接受标准

对于口服固体缓释制剂，如若符合下图5标准，则可判断自研制剂与参比制剂之间溶出具有相似性：

图5：口服固体缓释制剂溶出相似性判断标准

从上图2中可看出，主要是根据参比制剂的溶出情况制定相应的标准来判断自研产品是否与之溶出相似：

(1) 如果参比制剂在“规定时间”内的平均溶出量达到80%及以上，则以参比制剂溶出达到约30%、50%和85%作为关键溶出时间点，而自研产品在这三个时间点的溶出量可接受标准为参比制剂的±15%；也可以通过计算参比制剂与自研产品之间的溶出相似因子f2(涵盖Ta/4、Ta/2、3Ta/4、Ta)，相似因子f2需大于等于42。若上述两条均不满足，则判断两者溶出不相似。

(2) 如果参比制剂在“规定时间”内的平均溶出量达到50%及以上(但低于80%)，则以产品“规定时间”点和参比制剂平均溶出量达到“规定时间”溶出量的一半的时间点做为关键溶出时间点，而自研产品在这两个时间点的溶出量可接受标准为参比制剂的±12%；也可以通过计算参比制剂与自研产品之间的溶出相似因子f2(涵盖Ta/4、Ta/2、3Ta/4、Ta)，相似因子f2需大于等于46。若上述两条均不满足，则判断两者溶出不相似。

(3) 如果参比制剂在“规定时间”内的平均溶出量低于50%，则以产品“规定时间”点和参比制剂平均溶出量达到“规定时间”溶出量的一半的时间点做为关键溶出时间点，而自研产品在这两个时间点的溶出量可接受标准为参比制剂的±9%；也可以通过计算参比制剂与自研产品之间的溶出相似因子f2(涵盖Ta/4、Ta/2、3Ta/4、Ta)，相似因子f2需大于等于53。若上述两条均不满足，则判断两者溶出不相似。

对于缓释制剂，在进行BE研究之前，仿制制剂与原研制剂必须满足图5中的溶出相似性要求，以确保药物进入胃肠道中后，即使在不同的生理条件下，药物的运动轨迹与药物释放属性仍保持一致。缓释制剂的溶出曲线要求之所以比速释制剂要求更严格，因为ER载药量比IR大，且给药周期相对长，在人体消化道内滞留的时间也更长；另一方面，缓释制剂需要控制药物中API的释放，而有时制剂工艺的优劣与“体内释药特性”密切相关，所以对于缓释制剂而言，应制定更严格的评判标准。

小结

在了解药物的pka后，如果pka±1.0值未被涵盖，则也应检测pka±1.0值的溶出曲线。当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据。使用水作为溶出介质时，应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。另外，在试验前应首先进行原料药在不同pH值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。

采用相似因子f2计算溶出相似性应满足以下三个标准：

• 当参比制剂在15min - 30min内溶出达到85%及以上，则取三个溶出时间点计算f2：15min、30min、45min；

• 当参比制剂在30min之后、“规定时间”点之前达到85%及以上(缓释制剂为80%)，则取四个溶出时间点计算f2：Ta/4、2Ta/4、3Ta/4、Ta，其中Ta表示参比制剂溶出达到或接近85%的溶出时间点(缓释制剂为80%)；

• 如果参比制剂在“规定时间”内未达到85%(缓释制剂为80%)，则取四个溶出时间点计算f2：Ta/4、2Ta/4、3Ta/4、Ta，其中Ta表示参比制剂溶出达到(或接近)在整个“规定时间”内溶出量的85%的溶出时间点(缓释制剂为80%)。

如果所有溶出条件均满足这些标准要求，则可认为参比制剂和自研制剂之间是溶出相似的。至少在一种溶出条件下，参比制剂在检测时间下平均溶出量至少达到85%。对于缓释制剂，仿制药的大小、形状、比重和释放机制不应与市售的原研药有差异，应保持一致，因为在消化道中这些差异可能会产生不同的生理差异从而引起生物利用度的差异。

参考文献：

1. Regulatory Considerationsof Bioequivalence Studies for Oral Solid Dosage Forms in Japan

2. Guideline forBioequivalence Studies of Generic Products

3. 谢沐风，No.4——溶出介质的选用与配制

4. 谢沐风，No.5——溶出曲线的测定

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