ANDA：常见的稳定性缺陷

前言

QbR (Question-based Review)是FDA仿制药办公室(OGD)于2005年建立起的新的审核方式，即“基于问题审核”，在此后的简明新药申请(ANDA)的审核中，将以这种方式对其中的化学、生产和质控部分(CMC)进行审核，其关注的重点是药品的关键质量属性的审查。

The Office of Generic Drugs' (OGD) is developing a question-based review (QbR) for the Chemistry, Manufacturing, and Controls (CMC) evaluation of an Abbreviated New Drug Application (ANDA) that is focused on critical pharmaceutical quality attributes.

为了使OGD的审核过程更简单，同时尽可能减少ANDA申请资料中的缺陷，截至目前为止，FDA已公开发布多篇QbR的文章文献。本文主要描述关于成品稳定性中两方面的常见缺陷进行讨论，不包括FDA碰到的所有方面。 

稳定性标准

基于ICH Q1A (R2)稳定性研究指南，产品稳定性研究的检测内容应该涵盖那些在贮藏期间易变化的、可能影响质量、安全性和/或有效性的项目。检验项目应包括产品的物理属性、化学属性、生物属性、微生物学特性、保护剂含量(如抗氧剂、抑菌剂)和功能性测试(如定量给药系统)，并且应采用已经过验证的、能指示稳定性的分析方法。

质量标准包括两种：放行标准和货架期标准，其中，一般是根据所有稳定性结果来综合评估并制定货架期的标准；对于药物制剂而言，放行标准与货架期标准限度可以不同，通常放行标准严于货架期标准(如含量、有关物质的可接受标准)；但需注意的是，目前仅日本和美国认可放行标准与货架期标准不同，这种情况一般是将放行标准作为企业内控标准进行，不做为法定放行标准，而法定标准仍是货架期标准。在欧盟，放行标准如果与货架期标准不同，监管部门要求提供各自的标准。

在实际研究过程中，可基于产品自身的特征，并结合相关法规指南来为稳定性研究设定一个相对宽泛、但科学合理的可接受标准。如，固体制剂处方中的API或者某一辅料具有引湿性，那么成品在储存过程中水分含量必然会有所上升，因此可为水分含量设定一个相对宽的可接受标准，但是需要证明该范围不会影响到产品的质量，包括产品的外观变化、理化属性变化和杂质水平。如果API被报道会产生水解杂质，那么对因湿度而引起的降解杂质可能需要控制范围可能需要相对宽一点，拟定的可接受标准应符合ICH Q3B (R2)质控限QT的基本要求，同时杂质不能是具有基因毒性结构的杂质；但如果杂质限度超过了QT，则需要通过检测多批(最好是临近效期或已过期)的RLD来证明杂质限度的合理性。但是，如果API与辅料相互作用产生某杂质，该杂质的限度水平也应该遵从ICH Q3B (R2)的要求，否则应提供安全性数据以证明其合理性。

将仿制药与RLD同时进行加速稳定性研究并作对比时，如果某一个或多个杂质增加而将其可接受标准进行放宽，这种理由是不充分的，还需增加仿制药与RLD在控制室温条件下的稳定性考察，以证明两者具有真正的相似行为，因为加速条件并非产品最终真正的储存条件。总之，所有没有证明其合理性而放宽的标准，均有可能会引起缺陷的产生。

稳定性样品的特定研究和检测

失水性检测

根据ICHQ1A(R2)中2.2.7.3的相关描述，包装在半渗透容器中的水溶液制剂在进行稳定性研究时，除了物理、化学、生物和微生物稳定性的考察外，还应考察潜在的失水性，所以，申请者若使用了半渗透容器但没有进行失水性研究，则是一个缺陷。关于失水性的检测，可参考ICH Q1A中的推荐方式，在相对湿度偏低的条件下进行，以证明其可以放在相对湿度偏低的环境中。

溶出

产品溶出标准的合理性一般是由BE部门(Division of Bioequivalence，DBE)负责复核。常见的缺陷是建议申请者根据BE部门的建议对产品的放行标准和稳定性标准进行更新。应当根据DBE推荐的溶出方法，将所有的包装规格样品进行加速稳定性3个月后检测溶出，以确保产品符合所提议的溶出标准；如果没有加速稳定性样品，则应该将样品于控制室温下进行检测，可一直维持至OGD即将批准该产品为止。这种情况下，仿制药申请者应当提交更新的稳定性研究方案，以此反应出暂定有效期的缩短。同时，为了避免产品货架期的缩短，建议将已从加速稳定性箱中取出的样品保留至ANDA的最终获批。

光稳定性研究

仿制药申请者往往容易忽略掉对产品进行光稳定性研究。根据ICH Q1B，制剂产品应当在适当条件下进行光稳定性研究：①去除内包装(将样品直接暴露于光照下)的制剂试验；②去除外包装(带内包装)的制剂试验；③市售包装的制剂试验。直到试验考察能证明产品能有效的避光。之所以仿制药申请者容易忽略成品的光稳定性研究，是因为他们认为，他们的原料药在强制降解试验中，并没有光降解杂质的产生；但是，有时因辅料和杂质存在会催化制剂成品中API的光降解的发生。综上所述，ANDA申请者应当基于科学的角度来证明为什么光稳定性研究可不必做。

热循环检测

对于部分制剂剂型，如溶液剂、混悬剂和乳剂，有必要进行热循环研究或者冻-融循环研究，以确保这些剂型因在运输过程中经历不同气候带或是因季节波动等一些极端的温度波动下，或是不同的运输方式下，产品的物理稳定性仍能保持不变。对于那些容易发生相分离、黏性降低、沉淀或粒径分布的改变的产品，热循环研究或者冻-融循环研究是有必要的。但是，ANDA申请者通常缺少对产品热循环的相关研究。ANDA申请者可在药物研发阶段进行此项研究，以确定一个初步的处方；但是，执行批的产品应当有一个时间点的热循环研究内容，以确保产品具有物理稳定性。

稀释研究

必要时，应参考RLD标签上的信息，对配制或稀释后使用的制剂药物进行相关稳定性研究，为产品的配制或稀释后的建议使用期限提供依据。这应是申报批次稳定性实验的一部分，是ANDA申报信息中的一部分内容。

累积数据或研究

通常，3个月的加速稳定性数据能证明产品暂定有效期为24个月，但是，根据加速稳定性数据的发展趋势，有些产品因其自身的特点，在加速条件下能发生显著变化，因此它的货架期的制定仅能根据累积的全面长期稳定性数据而制定。但是，对于这种依靠长期稳定性数据而制定货架期的情况，ANDA申请者也应当证明在加速稳定性条件下，RLD与其具有相似的变化行为。当加速试验结果产生了显著变化，ANDA申请者也应证明(如中间条件稳定性考察)常规的运输途径或储存条件发生暂时性的温度变化对产品不会有质量影响。

后记

上述内容为ANDA申请者收到的关于稳定性研究中最常见的缺陷内容，仿制药申请者应当在基于现实的研究基础上，尽可能的从科学的、法规的角度来制定相关标准。

参考资料

1. CommonDeficiencies in Abbreviated New Drug Applications Part 3: Control of the DrugProduct and Stability

2. ICH Q1A(R2)中文版

3. ICH Q1B中文版

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