非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在研药物合成简介(上)

写这个题目的时候，我在想以怎样的方式开始这篇文章，那就先请大家看二张图片吧。

第一张是来之C&EN的一张图，如下：

图例显示相当一部分美国人有非酒精性脂肪肝疾病，它可以发展为非酒精性脂肪肝，最终导致肝硬化。

第二张是截选至药渡网上的一张图，如下：

图例显示的是健康的肝、脂肪肝、肝纤维化到肝硬化的样子，以及其病理切片的样子。

看完这二张图片，我们进入今天的主题背景知识的介绍：非酒精性脂肪性肝炎。非酒精性脂肪性肝炎(NASH，nonalcoholic steatohepatitis)是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。NASH可导致晚期肝脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。在过去的20年里，非酒精性脂肪肝(NAFLD)发病数已翻倍，现已成为西方国家中最为常见的肝脏疾病。NAFLD包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化(Cirrhosis)。需特别注意的是，NAFLD不包括因酒精、药物和病毒感染引起的肝炎和肝硬化。NASH是一个相对新的疾病，发现不到40年。NASH主要表现是无酗酒人群肝脏脂肪蓄积，进而导致炎症和纤维化，部分患者会最后进展成肝硬化和肝癌。在美国，NAFLD的发病率约占总人口的10-46%，其中约10-30%的患者会发展成为NASH。NASH目前是美国肝移植第二大病因，预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。在可见的未来，NASH将成为全球公共卫生的一个重大的挑战。NASH的市场规模在2025年预计将达到350到400亿美元。

NASH发病机理复杂，现在仍有很多知识空白，而且目前还没有FDA批准用于治疗NASH的药物。据NASH病理生理学中的靶点，治疗方案被分为如下几个方面：(1)与脂肪变性，葡萄糖代谢和脂肪生成有关的系统性靶点；(2)与免疫调节剂相关的靶标；(3)与氧化应激相关的目标；(4)与纤维化相关的目标；(5)与细胞凋亡有关的靶点。

介绍完背景知识，我想问大家一个问题，就是大家可能了解比较多的关于NASH的在研药物的活性、毒理等方面的知识，但是我想大家对于各个活性分子结构是怎么样的有所了解吗？关于其合成路线大家知道多少呢？也许大家就知道的不是特别多了吧。下面我就列举一些。

1

奥贝胆酸(Obeticholic Acid)

奥贝胆酸(obeticholic acid)，是美国Intercept公司开发的一种法尼醇酯X受体(FXR)激动药，具有抗淤胆、抗纤维化的作用。2016年5月获FDA批准上市，用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)，商品名Ocaliva。另有多种在研适应证，包括非酒精性脂肪肝(NASH)、原发性硬化性胆管炎 (PSO)、门静脉高压症、腹泻和胆道闭锁症等。美国FDA于今年5月27日加速批准了奥贝胆酸联合熊去氧胆酸(UDCA)用于治疗UDCA应答不充分的原发性胆汁性胆管炎(PBC)成人患者，或作为单药治疗用于不能耐受UDCA的成人患者。基于一项72周的中期数据分析，奥贝胆酸有望在2018年进入NASH市场。

其结构和3D模型如下：

合成路线综合如下：

2

花生酸-胆酸偶合物(Aramchol)

Aramchol (Galmed Pharmaceuticals)是一类脂肪酸-胆酸的偶合物，靶向于早期的NASH。目前该药正在临床Ⅱ/Ⅲ期试验中，初步目标为减轻肝脏脂肪变性。良好的安全性数据使得Aramchol有望应用于非酒精性脂肪肝患者及早期阶段的NASH患者。该研究的最终数据有望在2018年3月完成。

其结构如下：

合成路线1：

合成路线2：

合成路线3：

3

GS-4997 (Selonsertib)

GS-4997是一个高的、有选择性和强的ASK1抑制剂，在ASK1催化激酶中竞争ATP。Gilead发布GS-4997 (selonsertib)用于NASH和肝硬化的II期结果，结果显示用药后纤维化改善43%，simtuzumab (SIM)组是20%。不过有分析师认为，研究的患者太少，只有72个人，数据也不是和安慰剂相对比，比较复杂。

GS-4997和SIM结构如下:

GS-4997合成路线1：

GS-4997合成路线2：

4

MGL-3196 (Synonyms: VIA-3196)

MGL-3196是高度选择性的THR-β激动剂，EC50值为0.21μM。MGL-3196是一种同类首款(first-in-class)口服，每日一次的肝脏导向甲状腺激素受体(THR) β-选择性激动剂。甲状腺激素通过激活β受体，在控制脂质代谢方面起着核心作用，影响着一系列健康指标，包括血清胆固醇和甘油三酯水平，以及肝脏中脂肪的病理性累积。更好的THR-β和肝靶向选择性可以使THR-β激动剂发挥更大的治疗潜力。Madrigal认为MGL-3196具有广泛的治疗益处潜力，包括改善代谢综合征(例如胰岛素抵抗和血脂异常)和脂肪肝疾病(包括脂毒性和炎症)。

MGL-3196的分子结构式和3D模型如下：

合成路线1如下：

合成路线2：

未完待续…

参考文献：

1.中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017，48 (l)。

2.中国药学杂志，2013年6月第48卷第11期。

3.J Brazil Chem Soc,2013,24：1295-1306.

4.Bioorg Med Chem,2011,19(8):2650-2658.

5.Nephron.2015;129(1):29-33.

6.WO2016106384A1

7.WO2014043706A1

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