谈谈药品的日本市场准入

目前，日本是新药研发能力仅次于欧美的世界第三强的地区。日本政府也通过一系列的干预措施不断激励药物创新，平衡新药与仿制药发展，控制药价，保证药品质量，使得日本医药行业和药品市场呈现平稳有序发展的现状。日本制药行业兼收并蓄，开放包容的态度，也吸引了很多国际药企将其创新药和仿制药引入日本市场。在我国医药行业改革转型的关键阶段，国内制药企业在引进来的同时，也能大踏步的走出去，是对国产药品最大的肯定。本文就日本的药品审批审评制度和药品如何进入日本市场进行了一些论述。

厚生劳动省与医药品医疗器械综合机构

日本分管药物上市审批的部门是厚生劳动省(Ministry of Health, Labour and Welfare，MHLW)。由厚生劳动部长领导，下设副部长、政务官、部长助理、秘书长、委员、医疗技术监督几个职务。其主要包括秘书处、医疗政策局、医疗服务局、药品安全与环境健康局、劳工标准局(就业保障局)、就业安全局(就业发展部)、就业环境与就业平等局、家庭儿童局、社会援助局(残疾健康福利部)、老年保健局、保险局、养老金局、人力资源开发监管人员、政策与评价监管人员以及数据和信息政策监管人员。其中，分管药品审批有关的是药品安全与环境健康局。

在日文中，省表示“部”的意思，MHLW是由厚生部和劳动部两部联合而成，1938年，日本内务部的卫生局和社会局联合成立厚生部，1947年设置劳动部，根据1999年新设立的《中央省厅等改革法案》有关要求，2001年设立厚生劳动部，同时废止厚生部和劳动部。MHLW以“提高国民的生活和保障”和“促进经济发展”为主旨，同时推进社会福利，社会保障，工作环境的改善和促进职业稳定和人力资源开发。

独立行政法人医药品医疗器械综合机构(The Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)是根据2001年日本内阁会议通过的“特别公共企业重组和合理化计划”于2004年4月1日成立的独立于MHLW之外的机构。依照“医药和医疗器械法”，PMDA主要担任国家卫生科学研究所药品和医疗器械评估中心(PMDEC)和药品安全和研究中心(OPSR / KIKO)，并同时是日本医疗设备促进协会(JAAME)的一部分。受MHLW的委托，PMDA主要致力于以下三个方面的工作：向受到药物不良反应影响的人群提供救济服务，进行药物和医疗器械审评以及药物安全性信息管理。

“法人”在日语中表示“在法律上能成为权利义务主体的社会组织”。MHLW所管辖的社会组织包含很多种类，其中一类被称为独立行政法人，该类组织中就包含PMDA。除了PMDA以外，MHLW所管辖的组织还包括国家药物、健康、营养研究所、独立行政法人国家医院机构等等。MHLW与PMDA的关系如下图所示。

 图1. PMDA与MHLW的关系

医药品制造销售认可许可制度

目前，制药企业的制剂产品要在日本上市需要遵守日本的制造销售许可认可制度。简单来说，药品的MAH必须拥有制造销售业许可。而制药厂商必须拥有制造业许可(或国外制造厂商认定)。每一种药品上市时，只能由MAH提出相应的上市申请，从而获得制造销售该种药品的制造销售认可。

①制造销售业许可

所谓制造销售是指对通过制造等(包括委托他方进行制造)而得到的，或者通过进口而得到的医药品进行销售或转让等业务。日本《药事法》第十二条规定，企业想要在日本上市的药物和医疗器械等按照如下要求获得相应的制造销售业许可后方可上市销售药品。许可每三年需要进行更新，否则就失去效力。拥有医药品制造销售许可的企业需要对产品全生命周期负责。

图2.日本制造销售业许可类型

②制造业许可

对于日本国内药品制造企业，《药事法》第十三条规定：除非药品、准药品或化妆品的生产厂商获得制造业许可，否则每个人不得制造药品、准药品或化妆品。制造业许可五年一更新。所有想要获得制造业许可的企业其生产设备和厂房建筑必须要符合药房建筑设备条例等相关法规要求，并根据需要生产的药品选择相应的制造业许可。制造业许可共有以下五种类型：生物制品许可，放射性制品许可，无菌制品许可，普通制品许可和分包装、标签、贮存许可。

对于日本国外的药品制造企业，《药事法》第十三条之三规定：有意制造出口到日本的药品、准药品或化妆品的人(以下简称“外国制造商”)，可以由厚生劳动大臣认定，以取得国外制造厂商认定。国外制造厂商认定的有效期为5年，每5年需要进行更新。国外制造厂商认定所需要的厂房和设备条件与制造业认可完全一致。

③制造销售业认可

对于想要在日本上市的每一种药品，《药事法》第十四条规定：有意制造和销售含有厚生劳动大臣指定成分的药品、医药外用品和化妆品的人，必须为其制造和销售每个产品得到厚生劳动大臣的认可。而获得制造销售业认可的必要条件为申请人获得制造销售业许可，产品制造厂商获得制造业许可(或国外制造厂商认定)。有意取得制造销售业认可的申请人应根据厚生劳动省条例的规定，将与临床试验结果相关的文件和其他材料附加在申请书上。在这种情况下，当与上述申请有关的药品是厚生劳动省条例规定的药品(即处方药)时，应根据厚生劳动省条例规定的标准收集和准备材料。

图3.日本医药品制造销售认可许可制度

药品制造销售业认可流程

为了保证在日本上市的药品的有效性、安全性和质量可控性，每一个上市药品都需要获得制造销售认可(由厚生省颁发)，制造销售认可申请的审评由PMDA完成。日本药物注册分为以下10类，仿制药归属于第10类。

在日本申请上市的申报资料材料如下表所示：

不同注册分类的药物需要的申报资料不同，具体如下图所示：

注：○必须要求的材料；● 不要求的材料；△ 视情况而定的材料

日本新药申请从2003年开始采用ICH规定的CTD格式，仿制药申请从2017年开始采用CTD格式。对于优先审评审批的产品，审评时间在9个月左右，普通申请的审评时间在12个月左右。国外药物生产企业可以直接申请产品的制造销售认可，在这种情况下，国外药物生产企业需要在日本国内具有销售制造许可的企业中选定一家指定其为MAH，该日本MAH承担相应的在日本上市产品的安全、有效和质量可控责任。

图4.国外药物生产企业在日本申请销售制造认可流程图

小结

我国药企在将国产药品出口到日本市场的过程中首先要取得国外制造厂商认定，其次必须要与日本当地企业进行合作，因为日本监管法律不允许其他国家企业作为产品MAH存在。在这种情况下，日本市场的准入门槛更高，能够顺利在日本上市的国产产品从一个方面证明了企业生产过程的规范和产品质量优秀。目前CFDA对于欧美日共线品种表示认可，也可见我国在加入ICH以后积极与其他成员国实现品质、监管互认，也一定程度上推动了国产药品迈步走出去。

参考文献

[1]日本2017年版《药事法》

[2]PMDA：http://www.pmda.go.jp

[3]MHLW：http://www.mhlw.go.jp