ANDA常见缺陷之辅料篇

根据ANDA申报常见缺陷Part 2系列综述，关于辅料一般有以下三个方面的问题：

①最终处方的组成及各组分的比例(%)是多少？各种辅料在处方中的功能是什么？

②每种辅料是否超过IIG (FDA非活性成分数据库，inactive ingredients database)中对应剂型及服用方式的最大限度？

③处方中与RLD不同的内容是否有潜在的治疗等效性问题？

产品成分信息

申报资料的产品信息一般会以表格形式呈现在2.3.P.1和3.2.P.1部分中，一般需要列出每个成分的单位剂量用量(mg/粒或mg/片)和各成分在处方中的百分比(如w/w%)，见下图1。

图1：处方成分列表示例(FDA QbD)

在这一块的缺陷一般比较少，如果有缺陷，一般是没有将处方中各组分的百分比列在表格中。有些辅料单独讲，能有多种功能，但具体放在处方中，可能因其占比不同而具有发挥出某一功能作用；将处方中各组分的百分率列出来，也有利于评估当某组分比例发生改变会对结果产生多大影响。从另一方面讲，若同时申报多种规格，各成分的百分率可用于其它规格的BE豁免(具体参见：案例分析EMA与FDA在豁免规格上的要求差异：处方组成)。另外，每种成分符合什么标准也应注出。

ANDA申请者应对每个申报的规格产品制定一个列表清单，清单内容应包括：

• 各组分用量；

• 各辅料功能、级别：如微晶纤维素Avicel PH 101；

• 各成品的执行标准：如USP、NF、FCC(食品化学法典)等；

• 各成分的起始来源：来自于动物或植物。

列表清单中应包含工艺生产过程中使用到的所有物料，在生产过程中最终被除去的成分也应包括在其中，如纯化水、乙醇、氮气等。所有成分均应提供执行标准和COA。

FDA相关缺陷：

The component and composition table for your drug product is incomplete. Please revise your components and composition table to include percent w/w of all ingredients present in each strength of the drug product.

大意：你的处方成分列表不完善，请将每个规格产品中的成分信息在处方中的百分比列出来，并对表格进行修订。

多工艺步骤药物

许多产品的生产是由多个工艺步骤组合而成的，如湿法制粒、干燥、混合、压片、包衣，每一个步骤又相对独立，因此，FDA建议对于具有多个工艺步骤的产品，在处方列表中建议根据某些“中间体”来区分处方组成，如处方中分为外制粒部分、内制粒部分、缓释层、隔离层等进行区分，可参考下图2示例：

图2：处方列表示例

过量投料

有些厂家为了延长制剂产品的货架期而对活性成分API采取过量投料的方式；对于采用过量投料的厂家，应在申报资料中明确其行为并给出合理解释，如果是因为生产工艺而需要过量投料的，需在3.2.P.3部分作出详细讨论。FDA认为，除非ANDA申请者能证明RLD有过量投料的行为，其它任何理由都不是ANDA申请者可以过量投料的理由。仿制药申请者应结合RLD来证明其可以进行过量投料，可通过对比RLD与自研产品在整个货架期的含量水平与杂质/降解产物水平进行论证。

ICH Q8 (R2)中也提及：In general, use of an overage of a drug substance to compensate for degradation during manufacture or a product's shelf life, or to extend shelf life, is discouraged

用以补偿药品在生产期间或有效期内的降解、或是试图延长产品货架期而采取过量投料的行为，是不被鼓励的。

FDA相关缺陷：

Please justify the overage in your formulation by demonstration of similar or higher overage in the Reference Listed Drug (RLD). We recommend a comparison with multiple lots of RLD to justify the proposed overage

大意：请通过证明你的投料量是与RLD相似的或RLD是更高水平的过量投料，以此说明你的处方过量投料的合理性。建议对比多个RLD批次来阐明。

原辅料相容性

原辅料相容性研究是FDA、ICH指导原则中所要求进行的研究内容，一般在制剂研发开始阶段即要展开进行。需注意的是，这里的辅料不仅仅指终产品的辅料，还包括生产过程中用到的辅料，如活性炭、水等。原辅料相容性的意义在于选择能够赋予原料以良好生物利用效果和可生产性的辅料，同时又不影响原料的稳定性。因此，FDA认为，研究API与辅料之间的相容性并了解对最终产品质量产生影响的关键物料属性是非常重要的。

很多ANDA申请者认为，我选用的辅料都是这个剂型中常用的辅料，并且我所有的执行批样品的稳定性数据都是可接受的，因此，我选的这个辅料在我这个产品中是可行的。那么，以常用得不能再常用的辅料之一“乳糖”为例，当乳糖碰上API分子结构中含有伯胺(一级胺)或肿胺(二级胺)时，则会发生著名的美拉德反应而生产有害的Amadori产物，严重影响药物的稳定性和质量问题。另外，如果辅料中含有多羟基化合物(如甘油)，而API结构中如含有自由的羧基结构，则两者在一起可能会生成酯。

通过证明自研处方组成成分与RLD是一样或相似的而借此想省略原辅料相容性的考察，也是不合理的，这种思想操作也会产生缺陷。众所周知，辅料级别的不同、供应商的不同，辅料中杂质水平和残留溶剂水平也会有千差万别，如滑石粉中重金属含量、交联PVP中过氧化物残留量等，有时一些微量级别的差异对产品稳定性却能产生很大的影响。对制剂产品质量存在威胁的辅料杂质或残留溶剂，FDA鼓励ANDA申请者对其进行鉴定或研究。还有的申请者认为，API与辅料的混合物没有显著(或任何)的物理形状的改变，即可证明辅料在该处方中的可行性。但FDA认为，不论是通过检测终产品还是通过观察物理性质是否发生改变，都不足以支持原料药与辅料之间的兼容性。

FDA相关缺陷：

①Due to the presence of carboxyl groups in the API there is a potential of interaction with the glycerin in the formulation. Please demonstrate that the proposed analytical methods are suitable to identify and quantify any ester product that may beformed.

大意：API结构中含有羧基官能团，可能与处方中的甘油发生作用生成酯。请证明你的分析方法能对任何潜在反应产物酯类进行定性并定量分析。

②It is reported in literature that lactose reacts with primary amines to form adduct “Amadori” complexes (Maillard Reaction) under pharmaceutical manufacturing processes conditions as well as during product shelf life. Your pharmaceutical development report has not addressed this topic though your API is an amine and lactose is the major excipient. Please provide information regarding any pharmaceutical development studies performed to rule out the formation of complex between API and lactose and to justify the use of lactose in this formulation.

大意：文献报道称，乳糖能与一级胺(伯胺)发生美拉德反应产生Amadori产物，这个反应过程既能在药物生产过程中产生，也能在整个药物存储周期中发生。你的API属于胺类，且乳糖是主要辅料，但是你的药物研究报告中并未有相关内容的分析。为此，请提供能排除这种Amadori产物形成的信息，以此证明处方中选用乳糖的合理性。

辅料成分的安全性：以Fe为例

根据21 CFR 314.94相关描述，申请者应对各辅料进行识别和鉴定，以证明它们不会对安全性产生影响。药物研发过程中，既会使用到单方辅料，也会使用到复方辅料，如常用的包衣材料欧巴代。对于复方辅料，申请者可向FDA提交复方辅料的成分证明，如果涉及辅料供应商机密问题，则可提交辅料的DMF文号或由辅料供应商直接向FDA提交相关材料证明。

以包衣材料中的氧化铁为例，FDA鼓励申请者从质量和安全的角度对其进行详细全面的研究。ANDA申请者应当标明其产品符合21 CFR 73.1200中对铁元素的要求：每日暴露量不得超过5mg。FDA鼓励申请者根据处方用量及日服用量，提交一个详细的Fe每日摄入量的计算。另外，CFR还有一些关于对氧化铁的质量要求，如杂质标准。

FDA相关缺陷：

Please provide a calculation to demonstrate that the amount of elemental iron complies with recommendations in 21 CFR 73.1200 based on maximum daily dose of theproposed product.

大意：请根据你的产品最大日服用量，计算并证明每日Fe的摄入量符合21 CFR 73.1200中的要求。

其它

• 动物来源的辅料(如乳糖)应提供不含BSE/TSE和原产国的申明；

• 对于既可取材于动物也可取材于植物的辅料，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸，如果更换其来源(如动物改为植物、或植物改为动物)，那么申请者应考虑转换后产品的生产性影响，仅仅是提交每个辅料级别的COA通常是不够的；

• 辅料的复验期也是容易忽略的一点，复验期的提供是为了确保对支持微生物生长的辅料经常要进行测试，最好是一年一次；

• 若USP-NF有更新内容，申请者应对其进行关注，以确保辅料符合最新药典标准；

• 辅料级别使用不正确：如辅料供应商的COA中明确表明该级别不适用于注射剂，但申请者仍将其用于自己的注射剂产品中。为此，申请者需提供合理的理由；

• 某辅料的杂质限度内控标准高于辅料供应商的可接受标准，申请者也应予以说明理由。

FDA相关缺陷：

①Please provide the retest date of the excipients with the assurance any ingredients which are prone to microbial growth are tested annually；

大意：请提供辅料的复验期，以确保所有易长微生物的辅料能每年被检验一次；

②Please update your specification for (excipient name) to meet the current USP / NF monograph requirements；

大意：请更新你的XX(某辅料)标准，使之符合最新的USP/NF要求；

主要参考资料：

1. QbD: An Example forImmediate-Release Dosage Forms

2. Example Quality of Overall Summary

3. ICH Q8 (R2)

4. 口服固体制剂原辅料相容性研究进展

5. Common Deficiences in Abbreviated New Drug Applications. Part 2: Description, Composition, andExcipients