新药固体口服制剂开发路径：工艺篇

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序言

新药制剂开发应根据不同阶段选择合适的工艺，即“目的性”。如开发临床早期的制剂，应采用简单的工艺，便于新药能够快速进行临床概念性验证；当处于临床后期及商业生产的制剂，应充分考虑工艺的稳定性、可放大性等因素。固体口服制剂的主要单元操作包括制粒、干燥、粉碎、混合、压片(或灌装)等；其中根据制粒工艺，固体口服片剂常见三大工艺：湿法制粒、干法制粒和粉末直压工艺。下文将对新药固体口服制剂的常见工艺研究进行介绍。

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制粒工艺

制粒主要目的是使原辅料粉末通过粘附形成较大颗粒(通常0.05-1.0mm)，通过改善颗粒的粒径分布(PSD)、流动性、混合均一性等，便于后续灌装或压片过程。目前已有制粒技术如下图所示，其中最常用的制粒技术：干法制粒(碾压)和湿法制粒(高剪切制粒或流化床制粒)。

2.1 高剪切湿法制粒

高剪切湿法制粒是目前制粒工艺中最常用的方法，与其他制粒技术相比，其工艺易于放大，颗粒易混合均一。为便于粒径生长，高剪切湿法制粒的载药量≤50%。高剪切湿法制粒机一般由锅体、喷嘴、搅拌桨和辅助切碎刀组成，依次完成物料预混合、加液制粒和补充制粒的过程。高剪切湿法制粒的许多工艺参数(如批量、粘合剂加入量、搅拌桨转速、制粒时间等)均会影响制得颗粒的质量。

图：高剪切湿法制粒工艺过程

2.2 流化床制粒

流化床制粒是通过将粘合剂溶液喷洒到流化床粉末上生产颗粒的一种方法，其由物料混合、湿法制粒和干燥步骤组成。流化床中颗粒的运动轨迹、粘合剂的加入量和空气干燥能力对流化制粒影响较大。例如，较高的入口温度产生较细的颗粒，较低的温度产生较大的较强的颗粒。

流化床制粒过程中，可以通过记录产品和排气温度、颗粒含水量等来监控工艺过程。

图：流化床湿法制粒工艺过程

2.3 干法制粒

干法制粒工艺过程中，混合均匀后的物料粉末在高压下压实、打碎、过筛后，形成一定粒径分布的颗粒。较湿法制粒，干法制粒的优势是工艺过程中不涉及水分和热量，适合湿热敏感物料制粒。同时，干法制粒占用空间较小，适合连续化生产。干法制粒不适用于可压性或二次可压性较差的物料；同时由于高压制粒，颗粒密度较高，可能减缓产品的溶出。

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烘干工艺

烘干工艺一般是湿法制粒(高剪切或流化床)后的必要步骤，常见干燥方式有鼓风烘箱、真空烘箱和流化床。其中流化床干燥工业应用较多，其通过热的进风空气将湿颗粒分散、流化，湿颗粒悬浮在流化空气中，热空气和湿颗粒之间的接触面积显著增大，能过在较短时间内实现干燥物料的目的。

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粉碎工艺

经过干湿法制得的颗粒，粒径分布不均，流动性不好，容易导致混合不均一或片重差异较大；另外较大颗粒可能会减缓药物的溶出。通过颗粒的粉碎工艺，获得粒径分布较为均匀的颗粒，便于接下来工艺进行。常见的粉碎原理包括：挤压、撞击、摩擦、剪切。

干颗粒粉碎一般采用锥形研磨机，采用圆柱叶轮+圆孔锥形筛网，适合绝大多数干燥颗粒，具有低产热、少细粉。另外保持叶轮与筛网之间间隙很小，能够改善粒度分布均一性和粉碎效率。

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混合工艺

干颗粒的混合工艺是保证最终药品含量均一性的关键步骤，混合机混合机制通常包括：对流、扩散、剪切。

混合前通常将助流剂、润滑剂或外部崩解剂加入粉碎好的干颗粒中，最常见的干颗粒混合机为翻滚式混合机，影响其混合效率的关键参数包括：物料批量、混合圈数(混合时间和速度)、加料顺序。 

图：混合料筒不同装载量对混合效率的影响

图：混合的工艺过程

评判混合均一性的方法主要采用取样检测混合料筒不同位置物料中API的含量是否一致。

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压片工艺

压片工艺是将混合好的物料通过压片机成型的过程，其是临床给药的一种最终形式。压片过程：物料填充模具、调整填充重量、压实物料成片状、片剂从模具中分离。压片工艺的关键参数包括：主压力和转速。评价标准常为硬度和脆碎度。

图：固体口服制剂中涉及物料的相对密度情况

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新药制剂工艺思考

7.1 制剂工艺的选择

固体口服制剂制备工艺最基础的单元操作是制粒。以片剂为例，制粒一般有三种选择：湿法制粒、干法制粒、粉末直压；制粒过程的选择取决于粉末混合的容易程度，即粉末流动性和混合均匀性。

7.2 制剂工艺的开发目标

根据产品的TPP，需要对制剂工艺制定开发目标，以便达到TPP的要求。以典型的湿法制粒为例，介绍如何制定制剂工艺开发目标：

7.3 新药制剂开发决策

新药制剂的开发具有其特殊性，新化合物第一次开发成制剂，其很多性质还不甚了解，为了更有效率进行制剂开发，需要遵循一些基本原则和管理工具，如TPP等。在综合考虑了制剂处方工艺开发的基本原则，下表给出新药制剂开发的决策流程图：

通过对新药制剂进行合理、科学的设计，为新药加快进入临床试验提供有力保障。

参考文献：

1、How to Develop Robust Solid Oral Dosage Forms

2、Pharmaceutical-Dosage-Forms-Tablets

3、FDA