霍金去世前，FDA发布的渐冻症治疗药物开发指南

2018年3月14日，与渐冻症抗争了55年的著名物理学家史蒂芬·霍金去世。恰恰在巨星陨落的前一个月，FDA发布了渐冻症治疗药物开发指南草案《Amyotrophic Lateral Sclerosis: Developing Drugs for Treatment》。笔者将指南中的临床研究的一般考虑、有效性试验考虑和其他考虑三个部分，分别汇总为三个表格，希望以清晰明了的形式展现给读者，以供参考。

前言

渐冻症，又称肌萎缩侧索硬化症(ALS)，是一种渐进性神经退行性疾病，主要影响脑运动皮层，脑干和脊髓中的运动神经元，导致自主运动的丧失以及吞咽、说话和呼吸困难。ALS表现为身体不同部位虚弱和肌肉萎缩，约75％的患者出现四肢无力，约25％的患者吞咽困难和/或说话困难(延髓发作型ALS)。发病原因未知，在少数患者中，ALS具有明确的家族遗传模式，并与已基因缺陷有关。ALS的诊断是于其特征性临床症状和体征，并排除其他诊断结果的可能。ALS也被认为是一种多系统神经退行性疾病，除了肌肉无力之外，还可能包括认知和行为的改变。

但ALS的治疗药物十分有限：

• 1994年，FDA批准了第一个ALS治疗药物利鲁唑(Riluzole)，该药作为ALS 的唯一用药长达20多年。

• 2017年5月，FDA批准使用依达拉奉(Radicava)，拥有了首个可以替代利鲁唑的药物，终于使得ALS患者获得了新的治疗选择。

• 2018年3月，我国石药集团的丁苯酞由于在ALS动物模型中表现出来的治疗作用，获得FDA颁发的治疗ALS孤儿药资格认定。但仍需开展临床研究以获批准上市。

尽管ALS治疗药物作为孤儿药可以获得减免部分临床试验和市场独占期等多方面的鼓励政策，但其开发还是具有一定的难度，特别是在临床研究方面。但幸运的是，2018年2月FDA发布了ALS治疗药物开发的指南草案《Amyotrophic LateralSclerosis: Developing Drugs for Treatment》，供药物研发人员参考。

指南内容介绍

1、指南目的

• 本指南旨在协助申请人开发临床用于治疗ALS的药物。具体而言，主要涉及目前FDA关于支持ALS治疗药物临床开发计划和临床试验设计的思考。

• 本指南旨在阐述神经肌肉方面(即肌肉无力及其直接后果，包括缩短生存期)的ALS治疗药物的临床开发。

• 本指南旨在作为神经病学产品部、药品申请人、学术界和公众之间持续讨论的焦点。

• 本指南并未详细阐述针对ALS其他可能出现的症状(例如肌肉痉挛、痉挛、流涎、假性球静脉影响等)的治疗药物开发。

• 本指南侧重于ALS研究中特有的具体临床药物开发和试验设计问题。ALS药物开发中关注的一般问题，例如支持批准严重和威胁生命疾病所需有效性证据的数量或适应性研究设计的方法，则参见《Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug andBiological Products》和《Industry Adaptive Design ClinicalTrials for Drugs and Biologics》指南草案。

• 本指南也不包含关于统计分析或临床试验设计的一般问题的讨论。这些主题请分别参考ICH行业指南E9《StatisticalPrinciples for Clinical Trials》和E10《Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials》。

2、指南内容

(1)一般性考虑

(2)有效性试验考虑

(3)其他考虑

参考文献

1. FDA Guidance for Industry. Amyotrophic Lateral Sclerosis:Developing Drugs for Treatment.2018.2