简述影响难溶性药物吸收情况的因素
药物进入体内后，可能会有一系列事件影响它的吸收，如下图1所示：
图1 药物进入胃肠道系统后可能发生的事件
图1显示，药物进入胃肠道后先进行释放，释放后的药物在吸收位点以溶液形式存在，并且将会按照四条路线继续走下去：一、降解；二、继续在胃肠道中前进；三、被肝、肠壁代谢掉；四、被吸收进入体循环；而第四条路线是我们想要的路线，其余的是我们想尽量避免掉的。
BCS分类系统
药物在体内被吸收的量与三个因素有关：一、药物经过胃肠道到达特定吸收位点的时间；二、药物在特定吸收位点停留的时间；三、人体因素，即腔液或肝脏等是否会对药物的稳定性产生影响。
而对于药物小分子而言，它自身的溶解性和渗透性也能影响药物在体内的吸收情况。为此，根据药物的溶解性和渗透性，Amidon等于1995年引入了BCS的概念，即生物药剂学分类系统：
图2 BCS分类概况图
根据分类定义可判断，BCS I类药物90%都能被吸收掉；BCS II类的药物渗透性高但是溶解性差，溶出来的药基本能被吸收掉；BCS III类药物与II类相反，它具有高溶解性，但是溶解出来的药物到达特定吸收位点后不能很快透过胃肠壁而被完全吸收掉；BCS IV类药物既不具有高溶解性特点也不具有高渗透性。因此，鉴于体外溶出与体内吸收相关性的特点，BCSII类药物是最好建立IVIVC模型的药物(具体可参见：口服缓控释制剂的体内外相关性(IVIVC))；缓释制剂的BCS I类药物也易建立IVIVC模型，因为此时的它在体内吸收收到体外溶出的影响较大。
影响难溶性药物参数
根据Noyes–Whitney方程(见图3)：
图3 Noyes–Whitney方程
影响药物溶出速度(DR, dissolution rate)的因素主要包括：
A：固体药物的表面积，the surface area of the drug；
D：溶解药物的扩散系数，the diffusion coefficient of the drug；
h：扩散厚度，the effective boundary layer thickness；
Cs：药物在胃肠道吸收位点出的饱和溶解度，the saturation concentration of the drug under the local gastrointestinal conditions；
Xd：药物已溶出的量，the amount of drug already dissolved；
V：溶解药物所需的体液，the volume of the fluid available to dissolve the drug。
粒径大小
药物粒径的大小对固体药物在溶出过程中的表面积大小有重要影响，如地高辛(Digoxin)，它的粒径大小对药物在体内的生物利用度起着重要作用，见图4。
图4 地高辛粒径对其体内影响示例
图4显示，黑色实线为预测值，圆圈和菱形分别代表不同粒径的体内吸收情况。从中可看出，粒径越小，越有利于体内吸收。粒径越小，对于药物而言润湿程度越高，胃肠道中的“表面活性剂”与其接触的面积也越大。
剂量
溶解能力象征着体内胃肠道环境是否有将整个剂量药物溶解完全的能力。如果一个剂量的药物需要超过250 ml的水才能完全溶解，说明药物在胃肠道中可能溶出不佳，不满足漏槽条件。灰黄霉素在37度条件下的溶解度为1.5 mg/ml，但它的一个剂量为500 mg，即至少需要需要333 ml溶液才能将其溶解掉。
扩散厚度
药物在体内流体中的扩散厚度与流体动力学密切相关，可将胃肠道系统当作一个混合模型，扩散厚度则与药物在该模型中的流动速率有关。
胆盐
以达那唑Danazol 为例，阐明在小肠处胆盐对亲脂性药物的溶出影响。Danazol属于类固醇类药物(分子结构式见图5)，主要用于治疗子宫内膜异位。
图5 Danazol分子结构式
从上图5的分子结构式中也可看出，Danazol属于中性分子，水中的溶解度也非常低(1μg/ml)，亲脂性较强，log P为4.53。根据BCS分类概率，它为BCS II类药物。
将商业化产品Danatrol®置于不同介质下检测其溶出行为(100 rpm)，其中包括Watre、SIF、FaSSIF、FeSSIF，检测结果见图6。
图6 Danatrol在不同介质下的溶出情况
SIF：Simulated Intestinal Fluid，含胰酶的肠模拟液；
FaSSIF： Fasted State SimulatedIntestinal Fluid，空腹状态下的肠模拟液；
FeSSIF：Fed State Simulated Intestinal Fluid，餐后饱食状态下的肠模拟液。
图6显示，因Water和SIF介质中均不含有胆盐，所以药物在这两种介质下的溶出释放行为几乎可忽略；药物在含有胆盐的FaSSIF和FeSSIF介质中才有释放行为，虽然FaSSIF介质中有释放不完全现象，但仍能检测到药物的释放。
图6还释放出一个信号：药物在FeSSIF中释放显著快于FaSSIF，即可能会影响药物的吸收，餐后服用吸收速率可能是餐前的三倍。通过体内试验，这一点得到验证，结果见图7。
图7 Danatrol餐前餐后体内吸收情况
注：黑色圆点为餐后血药浓度；白色圆点为餐前血药浓度
图7显示，餐后服用Danatrol，Cmax和AUC均大于餐前。
SIF、FaSSIF和FeSSIF配方
SIF: Dissolve 6.8 g of monobasic potassium phosphate in 250 mL of water, mix, and add 77 mL of 0.2 N sodium hydroxide and 500 mL of water. Add 10.0 g of pancreatin, mix, and adjust theresulting solution with either 0.2 N sodium hydroxide or 0.2 N hydro chloricacid to a pH of 6.8 ± 0.1. Dilute with water to 1000 mL。
取磷酸二氢钾6.8 g，加水250 ml使溶解，再加入77 ml的0.2N氢氧化钠溶液和500 ml的水。加入10.0 g胰酶，溶解后，用0.2 N氢氧化钠溶液或0.2 N盐酸溶液调节pH值至6.8±0.1，再加水稀释至1000 ml，即得。
FaSSIF与FeSSIF配方见图8：
图8 FaSSIF与FeSSIF配方
FaSSIF用于代表空腹状态下小肠近上段的环境，FeSSIF使用乙酸而不是磷酸盐缓冲液调节pH，是为了更好的模拟小肠上段的环境；FaSSIF的容量渗透摩尔浓度约为270 mOsm，而FeSSIF相对更高，约为635 mOsm。
参考文献：
1. USP40: Test Solutions
2. In vitro-in vivo correlations forlipophilic, poorly water-soluble drugs
3. Evaluation of various dissolutionmedia for predicting in vivo performance of class I and II drugs.