IIT 推动沙利度胺“老药新用”的中国实践
沙利度胺(Thalidomide)，又名反应停，因海豹胎事件臭名昭著。1957-1961年，因反应停致畸的婴儿保守估计有8000多名，该药因此被撤。反应停事件是药物史上的悲剧，也正是由于这场悲剧，催生了著名的《科夫沃—哈里斯修正案》。
沙利度胺结构式
1963年，一名以色列科学家再次打开岁月尘封，意外发现沙利度胺对麻风病治疗过程中出现的麻风型结节红斑有神奇的疗效。1993年美国FDA批准沙利度胺重新上市治疗麻风型结节红斑。此后，不断有学者通过动物试验和人体临床研究来探索沙利度胺新的作用机制，发现沙利度胺可以抑制血管内皮生长因子(VEGF)，阻断新生血管的形成。2006年FDA批准沙利度胺用于多发性骨髓瘤(MM)的治疗，再次引起关注。
近年来，多项基础研究尝试揭开这个兼具“天使与魔鬼”特性药物的神秘面纱，并从多个角度去阐释沙利度胺的药理机制。
2012年，Current Topics in Medicinal Chemistry杂志讲述了沙利度胺能通过抑制细胞质中IκB与IκK的结合，使核转录因子NF-κB不能从它与IκB的结合体中游离出来，从而阻止NF-κB进入细胞核，削弱其对表达肿瘤坏死因子(TNF-α)的基因片段的激活，减少TNF-α基因的转录及其表达，进而起到抗炎的作用。同时也提到，沙利度胺能进入细胞核，由于沙利度胺对含GC序列丰富的启动子有较高的亲和力，嵌入后改变了VEGF mRNA的序列，影响其转录过程，从源头上抑制了VEGF的表达水平。
2014年，Science/Nature等杂志刊登了沙利度胺能通过结合CRBN蛋白，激活CRBN E3泛素化连接酶复合物的酶活性，促使在多发性骨髓瘤分化发育中起关键作用的两个转录因子Ikaros和Aiolos被泛素化降解，下游相关的细胞因子受到不同水平的影响(IRF4/Myc/TNF表达下调，IL-2表达上调)，进而对B细胞免疫通路产生抑制作用，T细胞免疫通路则得到加强，这一结果会对多发性骨髓瘤产生毒性效应。新的研究显示，沙利度胺是一个多靶点、具抗血管新生和免疫调节效应的潜力药物。
伴随着沙利度胺各项基础研究的深入，不断引起临床对它的关注，本世纪初，欧美国家大约有200多项IIT项目在ClinicalTrials.gov上注册，并相继发表了一些研究成果，但由于临床研究设计等诸多原因，研究成果反应平平。倒是近几年中国学者的几项研究，再次将沙利度胺“老药新用”推进新时代。
2017年，中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授等在Journal Of Clinical Nncology (IF: 24.24)上发表了一篇关于沙利度胺预防高致吐化疗方案引起的延迟性呕吐的临床研究(CLOG1302)。研究采用随机、双盲、安慰剂对照的试验设计，对计划选用含顺铂或AC/EC方案化疗的肿瘤患者采用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松、安慰剂(对照组)或5-HT3受体拮抗剂、地塞米松联合沙利度胺(试验组)进行恶心呕吐的预防，考察两种方案对化疗延迟性呕吐的完全控制率。研究共计收治656例患者，其中638例可评估(试验组317例，对照组321例)。结果数据显示：在延迟期和全程的呕吐完全控制率方面，试验组均优于对照组(延迟期：76.9% vs 61.7% P＜0.001；全程：66.1% vs 53.3% P=0.001)；恶心的完全控制率试验组也优于对照组(延迟期：47.3% vs 33.3% P＜0.001；全程：41% vs 29.6% P=0.003)。不良反应轻微可耐受，沙利度胺组在镇静、头晕、便秘、口干等方面的发生率高，但化疗后的生活质量得到改善。
研究者又进一步指出，本研究沙利度胺组在延迟期呕吐的完全缓解率(76.9%)跟指南推荐的三联方案既往研究的数据(NK-1受体拮抗剂+5-HT3 受体拮抗剂+地塞米松 73%-74%)相近，本研究中，三药组比两药组在延迟期呕吐完全控制率方面的疗效高15%。这一结果与各个亚组分析中的结果一致，且在接受含顺铂方案的患者中更为明显(70.8% vs 47.3%)，多因素分析也显示沙利度胺是控制延迟性呕吐的一个独立因素。
该研究发表后，立即引起全球肿瘤研究领域的关注。文章在线发表后一周，Elizabeth Gourd在Lancet上对CLOG研究做了高度评价，认为CLOG严谨精巧的研究设计显示沙利度胺联合帕洛诺司琼和地塞米松的三联方案是预防高致吐化疗方案引起的延迟性呕吐的潜在的治疗方案(Hans-Joachim Schmoll)，并建议后续开展与NK-1 RA或奥氮平的头对头研究。同期Kathryn也在JCO上发表了一篇题为”Thalidomide: Rebirth of a gestational antiemetic”的关于CLOG研究的评述。在肯定该研究的同时，还探讨了含沙利度胺的三联止吐方案在美国临床使用的可行性(由于美国沙利度胺价格非常贵及其它原因，认为或被限制)。
2018年3月，Mui Fong Chong又在JCO上发表了一篇题为“Thalidomide for Delayed Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: Where Is Its Place in Therapy？”的评述。文章就CLOG1302研究未做考虑的几个方面做了分析。
1、患者间的差异。包括受试者晨吐、是否有饮酒嗜好、是否有预期性的恶心、化疗前是否存在焦虑等可能会影响疗效的评估。另外，研究所有的中心都是国内的，选取的都是中国患者。亚裔人群有着自身的特点(较低的饮酒率、较高的预期性恶心呕吐发生率)，所以作者认为沙利度胺的方案或未必适用于非亚裔人群。
2、沙利度胺剂量选择：刘云鹏教授在II/III期研究中选择了不同的给药剂量，作者认为如何来认定沙利度胺预防CINV的最低有效剂量来确保疗效最大化和最小的毒副作用，还有待进一步说明。
3、观察期短。作者建议设立更长的观察期来明确沙利度胺相关的剂量累积性毒性情况和诸如分多日给药化疗对研究结果带来的影响。
4、部分没有帕洛诺司琼的地区，是否可以采用昂丹司琼和格拉司琼来替代，是否会有相似的疗效？
JCO沙利度胺热还未散尽，2018年3月，沙利度胺又吐露芳华。一项新的研究成果在Nature Medicine(IF:29.89)在线发表。中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授等在国际上率先发现NK/T细胞淋巴瘤中致死性并发症噬血综合征的发病机制并初步发现沙利度胺对ECSIT-V140A位点热突变引起的高炎症反应具有协同抑制作用。本研究发现部分NK/T细胞淋巴瘤患者的ECSIT基因存在V140A的突变，这将导致肿瘤细胞的NF-κB 信号通路持续激活，并分泌TNFα和IFN-γ等炎性因子，这会进一步促进肿瘤周围巨噬细胞的激活并分泌大量细胞因子，形成“细胞因子风暴”。前期的小鼠模型和肿瘤移植模型已验证了这一结果。沙利度胺可对肿瘤细胞的NF-κB 信号通路产生抑制作用，进一步的临床病例也表明沙利度胺和地塞米松联合使用能有效抑制ECSIT V140A突变引起的过度炎症反应，并明显延长患者的PFS。
另外，国内还有一些沙利度胺IIT (investigator-initiatedclinical trial)项目正在进行当中，如：
山东齐鲁医院王秀问教授牵头的沙利度胺治疗晚期EGFR野生型或突变未知晚期NSCLC的研究(NCT03062800)；
上海市第九人民医院唐国瑶教授牵头的沙利度胺防治轻型中度复发阿弗他溃疡的方案优选和规范化研究；
北京协和医院钱家鸣教授牵头的沙利度胺治疗复发难治性克罗恩病的临床研究(NCT02956538)；
上海中山医院夏景林教授牵头的晚期肝细胞肝癌TACE术后以沙利度胺为主三联口服方案小剂量维持治疗开放性、多中心、随机对照、前瞻性临床研究；
中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授牵头的培门冬酶联系Gemox和Thalidomide方案对比AspaMeDex方案治疗初治和复发NK/T细胞淋巴瘤全国多中心前瞻性随机对照临床研究；
广西梧州市工人医院陈江明教授牵头的一项采用沙利度胺联合传统输血疗法治疗中间型、重型β型地中海贫血的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。
一个有趣的现象是，2018年以来，Pubmed 上关于沙利度胺的原创临床研究与基础研究，中国学者的文章最多。正是由于以上中国元素的原创研究成果不断在业内被得到关注，沙利度胺“老药新用”的中国实践一定会绽放出新的花朵。
来源：新浪医药