炎症性肠病——处于临床的小分子药物研究进展

炎症性肠病 (Inflammatory bowel disease, IBD)是一种慢性易复发的炎症性疾病，在西方发达国家发病率较高，我国近年来IBD发病率呈逐年上升趋势，已成为消化系统的常见病。IBD主要包括溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn′s disease,CD)，其发病机制尚不明确，当前研究普遍认为与遗传基因、环境和免疫异常等因素有关：基因和环境因素诱导激活肠道免疫系统后，引发过度的炎症反应并持续进展，从而破坏肠道管壁，产生IBD的临床症状。迄今尚无彻底治愈IBD的药物上市，单抗药物是目前最为有效的缓解IBD症状的药物，但该类药物均需注射给药，患者顺应性差，治疗成本高，长期使用易产生耐药性及不良反应，因此，针对IBD的小分子药物已成为近年来该领域的研究热点，现对处于临床研究的IBD药物进行综述。

1S1P 受体调节剂

胞内鞘氨醇的磷酸化作用形成1-磷酸鞘氨醇(S1P)，该过程由两种鞘氨醇激酶SK1和SK2控制，产生的S1P能够与S1P受体亚型(S1PR1至S1PR5)结合，阻止淋巴细胞进入血液，从而减轻炎症反应。芬戈莫德是一种鞘氨醇类似物，主要通过SK2磷酸化形成活化的磷酸化芬戈莫德，是S1PRs的激动剂(S1PR2除外)，能够诱导免疫抑制，曾获批用于多发性硬化症(MS)的治疗药物，但其在临床使用中发现有心律减缓的风险，可能与其在激活S1PR1 的同时也激活其他 S1P受体 (特别是S1PR3) 有关。芬戈莫德具有独特的药代动力学性质，其吸收缓慢，在口服给药后 8-36 h达到血药浓度峰值，且具有较高的分布体积及体内半衰期(约 108 h)。芬戈莫德的给药方案为一天一次，约需4周才能达到稳态血药浓度，与第一次给药相比，在组织中的药物浓度增加了11-19倍。在IBD药物开发方面，芬戈莫德在多种IBD的小鼠模型中均显示出较好的疗效。通过对芬戈莫德的脂肪链进行结构修饰，以芳香环替换脂肪链片段得到KRP203(Kyorin Pharmaceutical)，其作用方式与芬戈莫德类似，在硫酸葡聚糖钠(DSS)和IL-10基因敲除的IBD小鼠模型中表现出较好的疗效。目前KRP203已进入II期临床试验，但该药在欧洲和日本的临床研发已经中止，原因尚未见报道。芬戈莫德的结构类似物Amiselimod(MT-1303)也处于II期临床研究阶段，但Biogen基于公司产品线布局优化暂停了其用于CD 的相关临床研究。Ozanimod是选择性S1PR1和S1PR5激动剂，由Receptos公司发现，目前正由Celgene 公司推进II 期临床试验用于UC和CD的治疗。此外，Etrasimod (APD334，Arena Pharmaceuticals) 是 S1PR1、S1PR4及S1PR5的选择性激动剂，目前由 Arena Pharmaceuticals公司进行 II 期临床研究用于治疗UC。

2JAK 抑制剂

2012年11月，FDA批准JAK抑制剂Tofacitinib(Xeljanz，Pfizer)用于治疗活动性类风湿性关节炎(RA)以及对甲氨蝶呤和其他抗风湿药物无效或不耐受的成人患者。Tofacitinib是JAK1和JAK3强抑制剂，对 JAK2抑制作用稍弱，因此可阻断导致IBD发病的各种关键细胞因子(IL-2，IL-6，IFN-g和 IL-17)的产生。Tofacitinib用于中重度UC患者的II期临床实验结果良好(OCTAVE试验)。从 2012年-2016 年，辉瑞也先后开展了多个针对中重度UC的 III期临床试验，相对于安慰剂组，Tofacitinib表现出显著性的疗效。相反，Tofacitinib用于CD患者的II期临床实验结果却并不理想，尽管在高剂量组中患者的某些生化指标有所改善，但是总体治疗效果与安慰剂组相比无显著性差异，目前辉瑞已经中止推进Tofacitinib用于 CD 治疗的 III 期临床试验。此外，在临床试验中Tofacitinib表现出了高于安慰剂组的副作用，如严重感染等，可能原因与其选择性不高有关。例如，抑制JAK2被认为可能导致贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症等不良反应。因此，开发高选择性的JAK抑制剂用于IBD的治疗将能在一定程度上改善其临床使用安全性。Upadacitinib是选择性JAK1抑制剂，在中重度CD的II期临床研究中，相比于安慰剂表现出显著性的疗效，且安全性与该药治疗类风湿性关节炎相关临床中的安全性基本相似。

Peficitinib是选择性JAK3抑制剂，目前已经完成了一项UC的II期临床试验,然而，已中止用于UC的III期临床试验。有趣的是，不像其他JAK抑制剂，Peficitinib的临床试验主要集中在 UC(而不是CD)患者。Astellas公司在中止UC的III期临床试验后，正在开展类风湿性关节炎的III期临床研究。

3CCR9 拮抗剂

CCR9是在记忆/效应CD4+T细胞上表达的趋化因子受体，并选择性结合趋化因子CCL25。CCL25是主要在胸腺细胞和肠道外皮细胞中表达的细胞因子，肠部发生炎症时，其表达显著增高，通过与其受体CCR9的相互作用驱动淋巴细胞向肠道组织的移动。通过抑制CCR9和CCL25的相互作用，防止淋巴细胞向肠道组织的移动，进而缓解肠道炎症可以作为一种治疗CD的方案。

Vercirnon是一种口服的小分子CCR9选择性拮抗剂，由Glaxo Smith Kline公司开发用于肠道炎性疾病(包括CD和乳糜泻)的潜在治疗。Vercirnon可能会加速肠道炎性T细胞的消除，因此有可能通过减少与 IBD相关的突发事件的持续时间来促进临床病情改善。尽管Vercirnon在中重度CD 的 II 期临床中显示出较好的疗效，但在III期临床实验中相比安慰剂组并没有显著疗效，使得其后续研发 (包括其对UC的临床试验)被中止。其失败原因被认为是其较差的理化性质导致的口服和皮下注射药代动力学问题，从而不能对 CCR9 进行持续性地抑制，因此后续针对其理化性质进行合理药物设计具有较大的研究空间和前景。

Vercirnon

4α-4整合素抑制剂

位于免疫细胞表面的整合素，能够介导其与内皮细胞及黏膜外皮细胞的紧密黏附。通过抑制整合素的活性，能够抑制免疫细胞向病原组织附近移动积聚的过程，进而改善炎症。AJM300是α-4整合素的口服活性小分子抑制剂，类似于市售的α4β7整合素抑制剂Vedolizumab，其能够阻断淋巴细胞(通过黏附分子)进入炎性肠道。AJM300对IL-10 缺陷型 T细胞转移模型小鼠的结肠炎有效，在II期临床试验中，AJM300对活动期UC患者的诱导治疗有显著性疗效。目前AJM300已经在日本完成了针对既往使用美沙拉嗪或糖皮质激素不敏感或不耐受的活动期中度UC成年患者的 II 期临床试验，然而，安全性问题(即进行性多灶性白质脑病(PML))可能是潜在的挑战。

5免疫调节剂

Linomide(Roquinimex)是一种喹啉衍生物类免疫增强剂，可增加NK细胞活性和巨噬细胞的细胞毒性。它还抑制血管生成并减少TNF-α的产生。Linomide曾经被用来治疗某些癌症(包括在急性白血病中进行骨髓移植后的辅助治疗)和自身免疫性疾病如多发性硬化症和新近发生的I型糖尿病等。但由于其严重的心血管毒性，该药的多项试验均已终止。拉喹莫德是Linomide的结构类似物，也是一种潜在的可口服的小分子免疫调节剂，由Teva Pharmaceuticals开发用于治疗各种自身免疫性疾病。研究人员发现拉喹莫德对IL-10 缺陷小鼠结肠炎起到明显改善作用，其炎症的减少与结肠屏障功能的恢复以及NF-kB信号传导的减少有关。最近的II期研究证实拉喹莫德在CD患者中的有效性和安全性较好，其用于治疗中重度 CD 目前也已经进入III期临床试验。

Vidofludimus(来自4SCAG的新型免疫调节剂)具有双重作用机制，一方面Vidofludimus 可以通过抑制 STAT3和 NF-kB 活化来减少结肠中IL-17 的产生；另一方面，Vidofludimus也可充当 DHODH(二氢乳清酸脱氢酶)抑制剂，其抑制结肠中 T 细胞增加。Vidofludimus在DSS 和 TNBS 小鼠模型以及TNBS 诱导的大鼠肠炎模型中有显著疗效。Vidofludimus治疗IBD的IIa临床试验中显示出良好的疗效和安全性，包括 CD 和 UC患者，IBD患者的应答率为 88.5％。

6黏膜屏障增强剂

由Lipid Therapeutics 开发的LT-102是一种缓释磷脂酰胆碱的磷脂剂。胃肠道的黏液层主要由水，糖蛋白，脂质，其他蛋白质和核酸组成。磷脂虽然是GI 黏液的次要成分，但它们凭借两亲性而建立的疏水表面对于维持完整的屏障功能而言是不可或缺的。表面磷脂酰胆碱(PC)是主要的黏液磷脂，UC患者和健康者相比，发现UC患者黏液中的磷脂酰胆碱(PC)明显减少且与炎症状态无关。PC的缺乏可导致表面疏水性的降低，从而导致管腔有害物质的侵入。然而PC也参与多种潜在的促炎症途径，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)信号传导，NF-kB细胞因子表达的活化，和有丝分裂原活化蛋白激酶。根据其在结肠黏膜中固有的结构，假如UC患者结肠黏液中的 PC重建(通过LT-102)可帮助恢复UC患者的黏液结构和密度，就能改善UC患者的黏膜屏障功能和预防炎症。LT-102主要用于改善轻/中度UC患者的黏膜屏障功能，目前处于III期临床研究。

LT-102

7总结与展望

IBD 作为一种慢性复发性的消化系统常见疾病，目前病因尚不十分明确，也无根治药物。尽管抗体药物的兴起在IBD治疗上取得了很大成功，但是由于其存在患者顺应性差，治疗成本高，长期使用易产生耐药性及不良反应等诸多问题，开发小分子IBD药物也就成为了患者、医生、医药企业、科研工作者共同关注的问题，可以预期在不久的将来小分子IBD药物将被陆续开发出来，并造福于IBD患者，除了本文中所介绍的处于临床研究的IBD候选化合物，后续还将继续总结处于临床前研究的小分子治疗IBD的潜在化合物。

参考文献

1. 李美，苗建壮，许述；炎症性肠病小分子免疫抑制药的研发进展，10.16438/j.0513-4870.2018-0126.

2. LR Fitzpatrick and T Woldemariam; Small-Molecule Drugs for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. 10.1016/B978-0-12-409547-2.12404-7.

今日七夕：

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