“大道至简”的有机小分子药物

大道至简，乃是中国古代经典哲学思想，笔者认为在现代药物研发中同样可见其身影。

众所周知的“神药”阿司匹林，应该算是目前临床上使用的结构最简单的有机小分子药物了。除它之外，近10年被报道具有广泛药理活性(即将荣登神药名录)的二甲双胍，结构简单到连个氧原子都没有。

最近，John B. Glen因其对小分子药物异丙酚(Propofol，分子量178.28)的研发获得拉斯克医学奖。仿佛那些传世经典的药物分子量并不是很大。正因如此，小分子量的化合物除了可作为苗头化合物，先导化合物以外，经过简单的结构改造后便成为了上市药物。笔者今天为诸位分享的就是辉瑞制药(Pfizer)的科学家Brian Raymer和 Samit K. Bhattacharya总结的那些像先导化合物一样的药物(Lead-likeDrugs)。

辉瑞科学家分析的药物来自2011-2017年FDA或EMA批准上市的药物，以及美国2014年处方量前200的药物。在这些高处方量药物中有36%的药物分子量低于300，并且这些低分子量药物已经在市场上销售了很长时间。如果说安全有效的药是上品良药，那么能长期大量应用在临床一线的药物更像是精品好药。这其中比较具有代表性的药物如下表所示。

数据来源：J. Med. Chem.

笔者再次为您一一列出这些药物的化学结构及其相应信息。

Tavaborole用于治疗趾甲真菌病，其先导化合物1a是在对含硼小分子化合物库进行抗菌活性筛选时发现的。经过简单的结构改造就得到了Tavaborole并最终上市。

Crisaborole算是Tavaborole的类似物，对PDE4具有显著抑制作用被用于抑制诸如TNF-α 和IFN-α等外周血细胞因子的释放。

Ataluren具有氨基糖苷类抗生素作用，但却没有那么大的副作用。正因如此，这个药物在欧洲被批准上市。

Vortioxetine通过调节5-羟色胺用于抑郁症的治疗。最初筛选时发现的先导化合物是4a，最终成药的分子比先导化合物加了个氧原子，挪了下甲基位置。

Edaravone于2017年被FDA批准用于治疗肌萎缩侧索硬化症，这是近22年来这个疾病领域批准上市的第一个药物。其先导化合物5a是1887年合成的一种非甾体抗炎药。

Tasimelteon是一种选择性褪黑素受体激动剂，它是以这个受体的天然底物褪黑素(6a)为先导化合物经过结构优化得到的。

Lorcaserin则是通过构象限制的结构修饰策略得到的选择性5-HT受体激动剂。

Brivaracetam的发现则是来自抗惊厥抗癫痫药物levetiracetam(8a)的靶点研究过程，该药物的发现体现了化学生物学和药物化学的学科交叉。

Tipiracil作为复方药物Lonsurf的一部分，通过抑制胸苷磷酸化酶来增加抗癌药物Trifluridine 的浓度。

Pomalidomide是曾经退市药物Thalidomide的类似物。Thalidomide曾作为镇静剂用于临床，但因其致畸性和其他副作用于1960年退市。随后的研究发现Thalidomide具有抗血管生成作用，并于1998年被批准上市用于治疗多发性骨髓瘤。Pomalidomide不但具有Thalidomide类似的抗血管生成作用，并且还能显著抑制TNF-α。

Pitolisant作为组胺H3受体拮抗剂用于治疗睡眠障碍。这类药物多是以生理底物组胺为模板进行结构优化，比如Thioperamide和 Ciproxifan它们都含有咪唑环，但是都有一些肝脏毒性。Pitolisant在进行结构优化时将咪唑环换成了哌啶环，保留了原有活性并且显著降低了肝毒性。

Dimethyl Fumarate这个药绝对够简单够小，用于治疗多发性硬化症。之前本平台有专门文章对其进行了详细的介绍，笔者就不再赘述啦。

Migalastat是一种含氮拟糖化合物，和半乳糖(galactose)具有相似的结构，已作为孤儿药被批准用于治疗具有易感型遗传突变的法布里病。

Pirfenidone于1970年被批准用于抗炎治疗，在随后的研究中发现它对多个组织的纤维化过程具有逆转作用，并被批准用于特发性肺纤维化疾病。

Teriflunomide是上市药物Leflunomide活性代谢产物，用于治疗成人复发性多发性硬化症。

Eslicarbazepine于2013年被FDA批准用于治疗癫痫的药物。它是抗癫痫药物Oxcarbazepine活性代谢产物16b的前药。

笔者一直认为，以上市药物为先导化合物或结构片段进行药物化学结构优化的成功概率会大一些，毕竟这些化合物是一个相对安全且具有生物活性的化合物。

希望这些结构和数据能为奋斗在药物化学研发一线的朋友提供一些结构灵感。

参考文献

Brian Raymerand Samit K. Bhattacharya. J. Med. Chem. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00407

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