【临床项目】EGFR过表达或基因拷贝数增加的经治疗的晚期食管鳞癌
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甲磺酸莱洛替尼胶囊治疗至少经一线治疗失败的EGFR过表达或基因拷贝数增加的晚期食管鳞癌患者的随机、平行、开放、多中心Ib期临床试验
主要目的：
评估莱洛替尼在EGFR过表达或基因拷贝数增加的经治疗的晚期食管鳞癌患者中的安全性和耐受性；确定后续研究中的给药剂量。
次要目的：
评估莱洛替尼在EGFR过表达或基因拷贝数增加的经治疗的晚期食管鳞癌患者中的临床初步疗效。
探索目的：
◆ 根据患者人群中莱洛替尼的PK数据，探索PK与缓解率和/安全性结果间的相关性。
◆ 探索肿瘤组织生物标记物，包括EGFR基因拷贝数增加、受体表达水平、EGFR基因突变与莱洛替尼疗效间的关系。
◆ 探索血液中的生物标记物，包括EGFR基因扩增、突变等与莱洛替尼疗效间的关系。
多中心、随机、平行、开放的Ib期临床试验，优化莱洛替尼的给药剂量，观察莱洛替尼在EGFR过表达或基因拷贝数增加经治疗的晚期食管鳞癌患者的安全性及耐受性，同时观察临床初步有效性。
计划入组60人，均采用莱洛替尼单药治疗方案，直到患者中止治疗为止。统计数据截止至最后一位患者完成2个周期给药或中止治疗(以先发生者为准)。EGFR过表达或基因拷贝数增加的经治晚期食管鳞癌患者。
至少经一线治疗失败的EGFR过表达或基因拷贝数增加的晚期食管鳞癌患者，大约60例患者随机入组，其中EGFR基因拷贝数增加的患者人数应不少于总人数的30%。
患者必须满足以下所有入选标准才可入组本试验：
◆ 年龄为18～75岁，性别不限。
◆ ECOG体力状况评分为0～1分。
◆ 预期生存期≥3个月。
◆ 经组织学或细胞学检查确诊的局部晚期不可切除或转移的食管鳞癌。
◆ 至少接受过一线以铂类或紫杉类为基础的化疗或放化疗失败(治疗期间或治疗后有影像学证据或临床证据显示疾病进展)。
◆ 能够提供保存良好或新获取的福尔马林固定-石蜡包埋(FFPE)组织用于中心实验室对EGFR状况进行免疫组化(IHC)和荧光原位杂交技术(FISH)测定。强烈推荐每例患者提供组织蜡块或8张未染色的手术切片，若为活检切片(未染色)，则尽量提供14张。
◆ 经病理学确诊EGFR过表达或基因拷贝数增加的食管鳞癌患者(IHC 3+[染色强度范围0～3]，荧光原位杂交FISH+ [确认阳性者])。IHC3+的定义：≥10%的肿瘤细胞染色强度为3+；FISH阳性的定义：观察评价≥50个有效细胞(细胞核非重叠，细胞形态完整)，如果满足以下标准之一，则认为FISH+(EGFR基因拷贝数增加)：EGFR4~6个拷贝或EGFR＜4个拷贝但EGFR/Chr-7比值≥2；或至少15%接受分析的细胞EGFR≥6个拷贝。FISH阴性的定义：EGFR＜4个拷贝且EGFR/Chr-7比值＜2。
◆ 根据RECIST 1.1标准，当地研究中心研究者/影像学评估确定至少有一个可测量疾病。位于既往放疗区域内的靶病灶除非证实发生进展，否则不能认为其可以测量。注：对于同一患者，在整个研究过程中应采用相同的图像采集和处理参数。可测量病灶的定义：CT扫描最长径≥10mm；恶性淋巴结：病理性增大且可测量，单个淋巴结CT扫描短径≥15mm(CT扫描层厚不大于5mm)。
◆ 有能力吞咽试验药物(合并吞咽困难的患者需在试验前接受过食管扩张或食道内置入人工支架术)。
◆ 器官的功能水平必须符合下列要求：WBC≥3.5×109/L、ANC≥1.5×109/L、PLT≥90×109/L、Hb≥85g/L、TBIL≤1.5×ULN、ALT和AST≤3.0×ULN；对于有肝转移灶者，ALT和AST≤5×ULN、BUN和Cr≤1.5×ULN或肌酐清除率≥60mL/min [Cockcroft-Gault公式，男性：(140-年龄)×体重(kg)/72×血肌酐(mg/dL)；女性：(140-年龄)×体重(kg)×0.85/72×血肌酐(mg/dL)、LVEF≥50%。
◆ 患者自愿签署知情同意书。
◆ 能按方案要求随访，预计依从性好者。
具有以下任何一项的患者不能入组本研究：
◆ 既往接受过EGFR靶向药物治疗(含抗体药物)；首次给药前4周内接受过化疗、任何性质的放疗、激素抗肿瘤治疗或靶向治疗者(含抗体药物)、主要脏器外科手术；首次给药前4周内使用过试验性器械。注：已进入研究随访期的患者参与的时间可自前一种器械末次应用起4周；首次给药前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素化疗。
◆ 首次给药前仍未从之前用药的不良事件中恢复(＞1级)。但神经毒性≤2级、或脱发、或不伴有感染的淋巴细胞计数下降者可以入组。注：如果患者接受过重大手术，则在开始治疗之前其手术干预所造成的毒性反应和/或并发症必须充分恢复。
◆ 在首剂治疗之前4周内使用过免疫抑制药物，不包括鼻喷、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或或生理剂量的系统性糖皮质激素(即≤10mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素)。
◆ 同时接受其他任何抗肿瘤治疗。
◆ 已知存在有症状的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。既往接受过脑转移治疗的患者可以参与研究，前提是脑转移在首次给药之前已经保持稳定至少4周。
◆ 无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻，存在影响药物服用和吸收的多种因素。
◆ 严重的间质性肺病。
◆ 尿常规显示尿蛋白≥++的患者，应接受证实24小时尿蛋白定量检测，检测结果≥1.0 g。
◆ 既往5年内患有其他肿瘤，不包括已治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌。
◆ 活动性感染；已知患有活动性乙型(HBV DNA定量＞2000 IU/ml，或104拷贝/ml)或丙型肝炎(检测到HCV RNA(定性))。有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史。
◆ Fridericia法校正的QT间期(QTcF)男性＞450 ms、女性＞470ms；研究期间不能中断使用可能导致QT延长的药物（如抗心律失常药)。
◆ 合并严重心血管疾病，如难以控制的心力衰竭、冠心病、心肌病、心律失常未控、高血压未控((收缩压＞140 mmHg，舒张压＞90 mmHg))或既往6个月内的心肌梗塞病史以及任何被研究者判断为不适于参加本试验的其他心脏疾病等；既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆。
◆ 有活动性出血或新发血栓性疾病、正在服用抗凝药物有出血倾向者。
◆ 对Z650赋形剂(甘露醇，羧甲基淀粉钠，微粉硅胶，硬脂酸镁，硅化微晶纤维素)严重过敏者。
◆ 妊娠期、哺乳期女性患者，或有生育能力的女性(含闭经＜12个月内)首次给药前7天内进行血妊娠或尿妊娠试验为阳性者。
◆ 对于男性患者：拒绝在治疗期间和最后一次给药后至少90天采取避孕措施；对于未绝经(含闭经12个月内)或未手术绝育的女性患者：拒绝在治疗期间和最后一次给药后至少90天采取避孕措施(如宫内节育器，避孕药或避孕套)。
◆ 根据研究者的判断，有严重的危害患者安全、或影响患者完成研究的伴随疾病(如严重的糖尿病)。
◆ 医学影像学检查显示病情进展。
◆ 无法耐受毒性，包括：需要减量2次以上的患者，或因为药物相关毒性停药持续＞21天的患者。
◆ 需要接受其他抗肿瘤治疗。
◆ 主动要求中止治疗(同意进行随访)。
◆ 研究者认为其它有必要中止治疗的情况(如依从性差)。
◆ 妊娠。
◆ 申办方终止研究。
◆ 撤回知情同意(如拒绝进行后续肿瘤评估或生存状态评估)。
◆ 失访。
◆ 死亡。
◆ 申办方终止研究。
采用IWRS系统对患者进行随机化。预期每个中心的病例数较少，故不按中心分层，各中心采用竞争入组方法进行随机化入组。符合本研究入组条件的患者将按照1:1的比例随机化进入莱洛替尼350mg或300mg给药组。
规格：50 mg/粒和150 mg/粒(以游离碱计)。
有效期：3年。
储藏：密封，常温(25℃以下)保存。
莱洛替尼：空腹给药300 mg或350 mg，qd，给药后禁食1h，连续28天为1个周期。
主要终点指标：
◆ 不良事件(AE)、不良反应(AR)、严重不良事件(SAE)的发生率和强度；
次要终点指标：
◆ 客观缓解率ORR(完全缓解CR和部分缓解PR的患者比率，采用RECIST 1.1标准；首次被评价为CR、PR的患者需在4周后进行确认)；
◆ 缓解持续时间(DoR)；
◆ 疾病控制率(DCR，完全缓解CR、部分缓解PR和疾病稳定SD患者的比率)；
◆ 无进展生存期(PFS)；
◆ 总生存期(OS)。
探索性指标：
◆ 根据患者人群中莱洛替尼的PK数据(达稳态后的Cmax和Cmin)，探索PK与缓解率和/安全性结果间的相关性。肿瘤组织生物标记物，包括EGFR基因拷贝数增加、受体的表达、EGFR突变(若切片足够)与莱洛替尼疗效间的关系；
◆ 探索血液中的生物标记物，包括EGFR基因扩增、EGFR突变等与莱洛替尼疗效间的关系。
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