【临床项目】阿可拉定对比索拉非尼一线治疗PD-L1阳性晚期肝细胞癌受试者的有效性与安全性的多中心随机开放性Ⅲ期临床试验

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1.       试验药物简介

   阿可拉定是中药淫羊藿中提取分离得到的小分子免疫活性成分，主要作用于IL-6/JAK2/STAT3信号通路并发挥分子和细胞水平的多功能免疫调节， 包括下调PD-L1表达，抑制免疫抑制细胞、肿瘤细胞增殖和肿瘤干细胞活力。

本试验的适应症是晚期肝细胞癌。

2.       试验目的

   比较两组的总生存期(OS)；比较两组的疾病进展时间(TTP)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)；

   比较两组的安全性与耐受性； 

3.   试验设计

试验分类：  安全性和有效性

试验分期：  III期

设计类型：  平行分组（试验组：阿可拉定，对照组：索拉非尼）

随机化：    随机化

盲法：      开放

    试验人数：  200人

4.   入选标准（必须全部符合）

1 年龄18岁～75岁，男女不限；

2 按照国家卫计委颁发的《原发性肝癌诊疗规范》（2017版），经过病理组织/细胞学检查确诊的晚期或已经转移的肝细胞癌患者，不能够采用肝脏手术和/或其他局部治疗（消融或肝动脉介入），或者手术和/或其他局部治疗后复发进展的；

3 既往未接受过针对晚期或已经发生转移的肝细胞癌的一线系统治疗（全身化疗、分子靶向、免疫治疗以及研究治疗用药等），包括但不限于含奥沙利铂的系统化疗、索拉非尼、PD-1/PD-L1抗体以及阿可拉定等；

4 中心实验室必须先收到肿瘤组织标本（蜡块或白片），对肿瘤组织标本进行PD-L1等进行免疫组化检测，免疫细胞PD-L1表达阳性方可入组；

5 按照实体瘤反应评估标准（RECIST 1.1），至少具有一个可测量靶病灶（最长单径≥10mm的非淋巴结病灶，或短径≥15mm的淋巴结病灶）；对于既往经过消融或肝动脉介入治疗等局部治疗后的病灶，必须采用计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）检查并根据RECIST 1.1确定已经发生疾病进展，且最长径≥1.0cm，亦可作为可测量的靶病灶；

6 距肝脏手术治疗>3个月，消融或肝动脉介入治疗结束时间>4周，且有关不良反应恢复正常；如果在手术或其他局部治疗，后曾经超越规范进行全身辅助化疗或者索拉非尼的患者，需化疗或者索拉非尼结束>6个月，且发生了疾病进展和/或转移；

7Child-Pugh肝功能评分为A级或较好的B级（≤7分）；

8 ECOG体力状态评分为0-1；

9 预期生存时间≥12周；

10 本试验首次用药前2周内，未使用具有肝癌适应症的现代中药制剂：得力生注射液、康莱特注射液/软胶囊、艾迪或康赛迪注射液、榄香烯注射液/口服液、槐耳颗粒、华蟾素和肝复乐胶囊/片等；

11 主要器官功能基本正常，符合下列要求：① 骨髓：中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，血小板≥80×109/L，血红蛋白≥90g/L；②肝脏：总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN），天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶≤5×ULN，白蛋白≥29g/L；③肾脏：血清肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥50mL/min；

12 若HBV-DNA≥104拷贝/mL（2000IU/mL），必须先行抗病毒保肝治疗，待HBV-DNA<104拷贝/mL（2000IU/mL）方可入组，并继续服用抗病毒药物并监测肝功能和乙肝病毒载量；

13 育龄女性必须在开始治疗前14天内行妊娠试验且结果为阴性；男性和女性须在试验期间采取有效的避孕措施（从签署知情同意书至最后一次用药后3个月）；

14 患者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访；

15 筛选前4周内未参加其他临床试验；如果其他试验筛选失败病例，但是符合本试验要求者可以入组。

5.   排除标准（必须全部不符合）

1 影像学检查结果：肝脏肿瘤巨大（≥60%肝体积），或门脉主干癌栓（占据血管管径≥50%），或癌栓侵犯肠系膜静脉或下腔静脉；

2 具有临床意义的中等量以上腹水，即需要治疗性腹腔穿刺/引流，或者该项指标Child-Pugh评分>2；

3 随机化前28天内接受过局部抗癌治疗（包括手术、消融、肝脏动脉化疗/栓塞或放疗）或大手术；

4 肝胆管细胞癌及纤维板层细胞癌；既往或同时有原发灶或组织学完全不同于肝细胞癌的癌症，但原位宫颈癌、曾治疗的基底细胞癌、浅表膀胱肿瘤（Ta，Tis，T1）除外；入选前>5年已治愈的其他恶性肿瘤患者可允许入组；

5 妊娠或哺乳期女性；

6 患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制者（收缩压>140mmHg，舒张压>100mmHg）；患有CTCAE分级Ⅱ级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常，和/或纽约心脏协会（NYHA）Ⅲ~Ⅳ级的心功能不全；

7 之前接受过异体移植，包括肝移植，或者计划在试验期间接受肝移植；

8 6个月内曾经发生肝性脑病和/或肝性肾病；

9 活动性丙肝，即抗-HCV阳性或HCV-RNA阳性且肝功能异常者；

10 人免疫缺陷病毒（HIV）检查结果为阳性，或需要使用抗生素进行全身治疗的严重感染；

11 无法吞咽、慢性腹泻或肠梗阻，明显影响药物服用和吸收；

12 6个月之内有消化道出血病史，或者具有明确的胃肠道出血倾向，包括局部活动性溃疡病灶，大便潜血阳性；

13 患者具有已知活动性或疑诊的自身免疫性疾病；

14 已知发生中枢神经系统转移，疑有中枢神经系统转移者需做头颅磁共振成像（MRI）排除；

15 凝血功能明显异常：凝血酶原时间>16s或国际标准化比值≥1.5；

16 有精神分裂症，或者精神类药物滥用史；

17 已知对阿可拉定或索拉非尼及其辅料过敏或不能耐受；

18 研究者认为妨碍患者参加本试验的其他状况。

6.  研究者信息

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	孙燕/崔成旭	中国	北京	北京
2	中国人民解放军第八一医院	秦叔逵	中国	江苏	南京
3	北京大学肿瘤医院	郝纯毅	中国	北京	北京
4	中国人民解放军总医院	朱艳云	中国	北京	北京
5	北京医院	赵赟博	中国	北京	北京
6	中国人民武装警察部队总医院	黎功	中国	北京	北京
7	中国中医科学院广安门医院	侯炜	中国	北京	北京
8	济南市中心医院	孙玉萍	中国	山东	济南
9	临沂市肿瘤医院	石建华	中国	山东	临沂
10	安徽医科大学第一附属医院	顾康生	中国	安徽	合肥
11	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽	合肥
12	江苏省人民医院	束永前	中国	江苏	南京
13	南通市肿瘤医院	徐爱兵	中国	江苏	南通
14	南方医科大学南方医院	郭亚兵	中国	广东	广州
15	佛山市第一人民医院	胡斌	中国	广东	佛山
16	广西医科大学附属肿瘤医院	向邦德	中国	广西	南宁
17	天津市肿瘤医院（天津医科大学肿瘤医院）	张倜	中国	天津	天津
18	河北医科大学第四医院	张瑞星	中国	河北	石家庄
19	湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）	古善智	中国	湖南	长沙
20	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林	长春
21	中国人民解放军第三〇七医院	徐建明	中国	北京	北京
22	复旦大学中山医院	孙惠川	中国	上海	上海
23	河南省肿瘤医院	杨树军	中国	河南	郑州
24	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
25	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江	哈尔滨
26	蚌埠医学院第一附属医院	吴穷	中国	安徽	蚌埠
27	苏州大学第一附属医院	陶敏	中国	江苏	苏州
28	华中科技大学同济医学院附属同济医院	袁响林	中国	湖北	武汉
29	首都医科大学附属北京佑安医院	李宁	中国	北京	北京
30	北京大学深圳医院	陈俊辉	中国	广东省	深圳

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