2019年3月全球批准新药概况

2019年3月，全球首批新药主要集中在美国和日本。其中，美国食品药品监督管理局FDA共批准3个新分子实体药物（NME），分别是治疗产后抑郁的Brexanolone、治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和嗜睡症的Solriamfetol、治疗多发性硬化的Siponimod。日本医药品医疗器械综合机构PMDA批准NME新药1个，即治疗类风湿性关节炎的Peficitinib。本月度，无最新生物制品获批。

1. Brexanolone

Brexanolone（又名Allopregnanolone）于2019年3月19日获得FDA批准上市，用于治疗产后抑郁，商品名为Zulresso ^®。该药最初由Ligand研发，之后Sage Therapeutics获得该药的研发和市场化授权。此外，该药还处于治疗癫痫的临床三期阶段、治疗震颤的临床二期阶段。2014年，该药被FDA授予治疗原发性震颤的孤儿药资格。2016年，被FDA认定为治疗产后抑郁症的突破性疗法^[1]。

产后抑郁是一种常见的产后并发症，通常在产后的一周至一个月左右开始出现。临床表现为情绪低落、精神抑郁、睡眠困难、注意力不集中并对新生儿漠不关心等，是孕产妇自杀的最主要诱因。在美国，约1/9的产妇有抑郁的经历，每年约40万妇女受到影响。目前主要治疗措施包括心理咨询倾诉和抗抑郁药物干预^[2,3]。

Brexanolone是一种靶向γ-氨基丁酸A受体（GABAAR）的正向别构调节剂。Brexanolone的获批是基于两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床三期试验（NCT02942004和NCT02942017）。病人接受药物或安慰剂连续静注60 h，并跟踪观察4周。初级疗效终点即给药结束时汉密顿抑郁量表HAM-D评分值，次级疗效终点为用药30天后相对于起始时的HAM-D评分变化。与安慰剂组相比，重度产后抑郁试验90mcg/kg/h和60mcg/kg/h用药组的HAM-D分别改善3.7（p=0.0252）、5.5（p=0.0013）。而中度产后抑郁试验90mcg/kg/h用药组HAM-D改善2.5（p=0.0160）。此外，30天后的HAM-D改善明显^[4]。

Brexanolone是美国FDA批准的首款用于治疗产后抑郁的药物，将极大地改善该疾病的临床治疗模式。

2. Solriamfetol

Solriamfetol于2019年3月20日获FDA批准上市，由爵士制药研发销售，商品名为Sunosi^®，用于治疗发作性睡病或阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）成人患者的白天过度嗜睡症^[5]。

阻塞性睡眠呼吸暂停是一种高发疾病（男性患病率达14%，女性为5%），在多数情况下，白天过度昏睡是常见的表现。持续气道正压通气（CPAP）对OSA具有一定的疗效，但是存在部分患者对CPAP不耐受的情况。对于接受CPAP疗法的病人，由于操作标准差异等因素，治疗后依然存在白天昏睡现象。发作性睡病是一种以白天嗜睡、睡眠周期调节失能为特点的慢性神经衰弱疾病。在美国约1/2000居民受到影响，其中超过50%的病人尚未得到确诊^[6]。

Solriamfetol是一种选择性的多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI），但是对于治疗嗜睡病的具体机制尚不清楚。

Solriamfetol的获批主要基于四项临床三期试验的疗效。其中，针对发作性睡病为期12周的临床试验显示，与安慰剂组相比，150mg用药组的清醒维持试验（MWT）改善7.7 min，Epworth嗜睡量表（ESS）下降3.8分，均显著优于安慰剂组。150mg用药组的总体改善量表（PGIc）情况也显著优于安慰剂组（试验1，NCT02348593）。针对OSA病人的临床试验显示，和安慰剂组相比，37.5mg、75mg、150mg用药组MWT的改善情况分别为4.5min、8.9min、10.7min；ESS分别下降1.9分、1.7分和4.5分，两项指标均显著优于安慰剂组（试验2，NCT02348606）。两项用于检验药物对OSA和嗜睡病的药效维持试验显示，MWT、ESS和PGIc均优于安慰剂组（试验3，NCT02348619；试验4，NCT02348632）^[7]。

3.Siponimod

诺华公司研发的Siponimod于2019年3月26日获FDA批准上市，用于治疗多发性硬化，商品名为Mayzent^®。此外，该药还在进行治疗多肌炎和皮肌炎的临床二期试验^[8]。

多发性硬化是一种慢性中枢神经系统疾病，世界范围内约有230万病人，包括复发缓解型多发性硬化（RRMS）、原发进展型多发性硬化（PPMS）、继发进展型多发性硬化（SPMS）。多发性硬化通过炎症反应和组织缺失等影响脑、视神经和脊神经的正常生理功能^[9]。

Siponimod是一种鞘氨醇-1-磷酸受体（SIPR）调节剂，能够选择性地与SIPR1和SIPR5结合，抑制淋巴细胞离开淋巴结，降低外周血中的淋巴细胞数量。Siponimod治疗多发性硬化似乎与其能够抑制淋巴细胞向神经系统迁移有关。

Siponimod的获批是基于一项在1651个病人中开展的临床三期试验，主要疗效指标为3个月确诊残疾进展风险（CDP）。与安慰剂组相比，用药组CDP显著降低21%（p=0.0134），且年复发率下降55% ^[10]。

4. Peficitinib

安斯泰来公司开发的Peficitinib于2019年3月29日获PMDA批准上市，商品名为Smyraf^®，用于治疗常规疗法效果不明显的类风湿性关节炎（包括预防结构性关节损伤）^[11]。

类风湿性关节炎（RA）是一种进展性自身免疫疾病，表现为关节局部的疼痛、发炎和僵硬^[12]。类风湿性关节炎多见于女性，好发于中老年阶段，在日本约有60~100万病人。常规治疗包括甲氨蝶呤（MTX）和疾病改善类的抗关节炎药物（DMARDs）。Smyraf ^®为常规方案无效的患者提供了新选择^[13]。

JAK家族激酶通过JAK/STAT信号通路在类风湿性关节炎的发病过程中起着关键作用。

Peficitinib是一种多靶点抑制剂，通过抑制JAK激酶（JAK1/JAK2/JAK3/TYK2）的活性，抑制疾病发作。

Peficitinib的获批是基于RAJ3和RAJ4两项临床三期试验。两项试验在第12周时，与安慰剂组相比，试验组的ACR20、ACR50、ACR70指标均显著优于对照组。此外，RAJ4试验在第28周时，试验组的关节损伤mTSS中位数为0，显著低于安慰剂组的1.17（p﹤0.001）^[14]。

参考资料

1.药渡数据. https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1442.html（accessed March 2019）

2.Sage Therapeutics官网.https://investor.sagerx.com/news-releases/news-release-details/sage-therapeutics-announces-fda-approval-zulressotm-brexanolone（accessed March 2019）

3.NIH官网. https://www.nimh.nih.gov/health/publications/postpartum-depression-facts/index.shtml（accessed March 2019）

4.FDA Database.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211371lbl.pdf（accessed March 2019）

5.药渡数据. https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0753.html（accessed March 2019）

6.Jazz Pharmceuticals官网. https://investor.jazzpharma.com/news-releases/news-release-details/jazz-pharmaceuticals-announces-us-fda-approval-sunositm（accessed March 2019

7.FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211230s000lbl.pdf（accessed March 2019）

8.药渡数据. https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0656.html（accessed March 2019）

9.Novartis官网：https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-fda-approval-mayzent-siponimod-first-oral-drug-treat-secondary-progressive-ms-active-disease（accessed March 2019）

10.FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/209884s000lbl.pdf（accessed March 2019）

11.药渡数据. https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0845.html（accessed March 2019）

12.NIH官网. https://nccih.nih.gov/health/RA/getthefacts.htm（accessed March 2019）

13.Astellas 官网：https://www.astellas.com/en/news/14651（accessed March 2019）

14.PMDA Database. http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/800126_39990C6F1020_1_03（accessed March 2019）

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