靶向去泛素化酶USP30——进展和展望
USP30(Ubquitin-specific protease 30)是去泛素化酶家族中的一员，主要定位在线粒体外膜，是一种半胱氨酸蛋白酶。研究表明USP30参与了细胞内线粒体形态的调控1。后续研究发现USP30可以使PARK2以及PINK1驱动的线粒体自噬被逆转。PARK2作为泛素连接酶标记损伤的线粒体使其被清除，而USP30作为去泛素化酶可以去除泛素标签从而抑制线粒体自噬。抑制USP30也有望用于治疗帕金森症2, 3。目前已经有Mission Therapeutics以及Mitobridge等公司开展了USP30抑制剂的研发。目前，Komander课题组已经解析了人源USP30的结构(PDB ID: 5OHK, 5OHN, 5OHP)。USP30的催化结构域中最关键的催化三联体是Cys77-His452-Ser477，不同于USP家族中常见的Cys-His-Asp/Asn三联体4, 5。
2014年，中国科学院昆明植物研究所郝小江等人报道了一种二萜衍生物15-oxospiramilactone (S3)是USP30的抑制剂6。这也是目前唯一一个天然产物来源的USP30抑制剂15-oxospiramilactone (S3)。S3可以抑制去泛素化，从而增强线粒体的膜蛋白MFfn1/2的活性，促进线粒体融合。但是值得注意的是，其申报的专利 WO 2014169711的内容是15-oxospiramilactone衍生物作为Wnt抑制剂在治疗多种疾病中的应用。
目前已经有多家公司开展了USP30抑制剂的研发工作，主要应用于抗神经退行性疾病以及抗肿瘤等适应症。
3.1 MissionTherapeutics
Mission Therapeutics是由剑桥大学Steve Jackson教授等人于2011年联合创办的制药公司。该公司已经搭建了针对去泛素化酶为靶标的研发管线，目前聚焦的靶点主要是USP4、USP7、USP30和UCHL1。其中USP30抑制剂项目主要聚焦线粒体相关疾病、帕金森症以及外周疾病，如：肾纤维化等疾病。
Mission Therapeutics也是目前USP30抑制剂研发大军的绝对主力，目前公开的与USP30相关的专利有十余项。如图所示是Mission Therapeutics已经公开报道了USP30抑制剂专利中的代表性化合物。但是目前该公司报道的化合物中并未详细介绍其IC50等关键数据，仅有粗略的活性数据范围。
3.2 Mitobridge
Mitobridge成立于2011年，正如其名，是一家专注于研发治疗线粒体相关疾病药物的制药公司。2017年，安斯泰来花费4.5亿美金收购了Mitobridge。
Mitobridge通过高通量筛选得到了苗头化合物，随后进行优化得到了MF-094，其对USP30的抑制活性IC50值为0.12 μM，而同系列的具有环丙基结构的化合物MF-095对USP30的IC50值超过10 μM7。
3.3 FormaTherapeutics
近期，Forma Therapeutics也公开了一项USP30抑制剂的专利申请（WO2019071073）。与Mission Therapeutics类似的是，其专利中USP30的抑制活性并未给出具体数值，仅有粗略的范围。因此，我们整理了其中部分活性较好(IC50 < 0.1 μM)的化合物。
USP30作为去泛素化酶大家族的一员，其生物学机制的研究仍然不是很多，但由于其定位在线粒体，这一特性注定其与线粒体相关疾病有千丝万缕的关系。目前天然产物来源的USP30仅有一例报道，后续进展不明朗。而几家公司所报道的USP30抑制剂目前研究尚不深入。但是由于USP30的晶体结构已经得到解析，这将为USP30抑制剂的设计提供更多的便利。随着USP30在不同疾病中作用的日渐明晰，USP30抑制剂的研发有可能会像USP7抑制剂的研发一样进入激烈竞争的态势。
参考文献：
1. Nakamura,N.; Hirose, S.; Shaw, J., Regulation of Mitochondrial Morphology by USP30, a Deubiquitinating Enzyme Present in the Mitochondrial Outer Membrane. Molecular Biology of the Cell 2008, 19 (5), 1903-1911.
2. Bingol,B.; Tea, J. S.; Phu, L.; Reichelt, M.; Bakalarski, C.E.; Song, Q.; Foreman, O.; Kirkpatrick, D. S.; Sheng, M., The mitochondrial deubiquitinase USP30 opposes parkin-mediated mitophagy. Nature2014, 510 (7505), 370-5.
3. Cunningham,C. N.; Baughman, J. M.; Phu, L.; Tea, J. S.; Yu, C.; Coons, M.; Kirkpatrick, D. S.; Bingol, B.;Corn, J. E., USP30 and parkin homeostatically regulate atypical ubiquitin chains on mitochondria. Nat Cell Biol 2015, 17 (2), 160-9.
4. Gersch,M.; Gladkova, C.; Schubert, A. F.; Michel, M. A.; Maslen, S.; Komander, D., Mechanism and regulation of the Lys6-selective deubiquitinase USP30. Nat Struct Mol Biol 2017,24 (11), 920-930.
5. Sato,Y.; Okatsu, K.; Saeki, Y.; Yamano, K.; Matsuda, N.; Kaiho, A.; Yamagata, A.; Goto-Ito, S.; Ishikawa, M.; Hashimoto, Y.; Tanaka, K.; Fukai,S., Structural basis for specific cleavage of Lys6-linked polyubiquitin chains by USP30. Nat Struct Mol Biol 2017, 24 (11), 911-919.
6. Yue,W.; Chen, Z.; Liu, H.; Yan, C.; Chen, M.; Feng, D.; Yan, C.; Wu, H.; Du, L.; Wang, Y.; Liu, J.; Huang, X.; Xia, L.; Liu, L.; Wang, X.; Jin, H.; Wang, J.; Song, Z.; Hao, X.; Chen, Q., A small natural molecule promotes mitochondrial fusion through inhibition of the deubiquitinase USP30. Cell Res 2014, 24 (4), 482-96.
7. Kluge,A. F.; Lagu, B. R.; Maiti, P.; Jaleel, M.; Webb, M.; Malhotra, J.; Mallat, A.; Srinivas, P. A.;Thompson, J. E., Novel highly selective inhibitors of ubiquitin specific protease 30 (USP30) accelerate mitophagy. Bioorg Med Chem Lett 2018, 28 (15), 2655-2659.
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