从《十亿美元分子》~看免疫抑制上市药物！
题记
《十亿美元分子》追寻完美药物，描述了创业公司福泰（Vertex）早年的创业史和研发史。在追寻新型免疫抑制剂的过程中，其超前的科学意识和竭尽全力的钻研精神，使得行业内研发人员对这本书爱不释手。且通过这本书的阅读，可以使我们更好的了解新药的研发过程（尤其是基于结构的药物设计），以及对器官移植免疫抑制药物更好的理解与思考！
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《十亿美元分子》&FK506
图1：《十亿美元分子》封皮
（照片源自笔者&地铁最佳读物系列）
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免疫抑制剂简介
图2：各种免疫抑制剂的作用环节示意图
临床合理的免疫抑制方案是最大程度发挥其抗排斥反应作用的同时减少其不良反应，保障移植受者长期高质量生存的重要基础。
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免疫诱导药物（以抗体为主）
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免疫维持药物（应用更为普遍&日常）
1、硫唑嘌呤（AZA）
1968年获FDA批准上市；作为免疫抑制药主要用于预防器官移植排斥反应。
作用机制为作为嘌呤类抗代谢剂，抑制核酸生物合成，进而抑制活化的T、B淋巴细胞的增殖，并可引起DNA损害。
药物不良反应主要为骨髓抑制、胆汁淤积、肝损伤、皮疹等。
近年国内市场销售额范围近2000~3500万人民币。
2、环孢素（CsA）
1983年获FDA批准上市；器官移植领域因其而正式进入“CsA时代”，1995年采用微乳化技术进一步改善了药代动力学特性和提高了临床疗效。
作用机制主要为通过选择性抑制T淋巴细胞活化而发挥免疫抑制作用。
药物不良反应主要为：肾毒、肝毒、神经毒、高血钾、多毛、过敏等。
近年国内市场销售额范围近10亿人民币。
3、咪唑立宾（MZR）
1984年获PMDA批注上市；早期作为抗真菌药物开发，后发现其具有免疫抑制效应，可替代AZA与其他免疫抑制剂构成不同的组合方案。
作用机制为作为一种嘌呤类似物，竞争性抑制嘌呤合成系统中的肌苷酸至鸟苷酸途径从而抑制核酸合成。抑制抗体的产生及记忆性B淋巴细胞和记忆辅助性T淋巴细胞的产生，延长移植物的存活。
药物不良反应主要为：高尿酸血症、骨髓抑制、消化道反应，等。
近年国内市场销售额范围近5000~7000万人民币。
4、他克莫司（FK506）
1994年获FDA批准上市；一种大环内酯类抗生素，是继CsA后的又一CNI类药物；被美国FDA批准用于肝移植临床，1997年被批准用于肾移植，1999年在我国上市；2011年FK506缓释剂型在我国上市，为移植受者带来方便，提高了服用药物的依从性。
作用机制为与体内FKBP12相结合形成复合物，抑制T细胞中产生钙离子依赖型信号转导通路。
药物不良反应主要为：神经毒、肝损、肾损、高血钾、白细胞增多等。
近年国内市场销售额范围近20亿人民币。
5、吗替麦考酚酯（MMF）
1995年获FDA批准上市；为几种青霉菌的发酵作用产物，用于肾移植排斥反应的预防治疗。
作用机制为抑制T、B淋巴细胞；通过抑制IMPDH导致鸟嘌呤核苷酸的耗竭，进而阻断DNA的合成。
药物不良反应主要为：感染、骨髓移植、消化道症状（麦考酚钠肠溶片可对此改善）等。
近年国内市场销售额范围近15亿人民币。
6、西罗莫司（雷帕霉素/SRL）
1999年获FDA批准上市；用于肾移植受者预防器官排斥反应，2000年SRL口服液在中国上市，2008年SRL片剂在我国上市。
作用机制为与FKBP12相结合形成复合物，抑制钙依赖性和非钙依赖性的IL-2R后转导信号，阻断T淋巴细胞及其它细胞周期中由G1期至S期的进程，在转录水平上抑制蛋白质的合成。
药物不良反应主要为高血脂症、蛋白尿、间质性肺炎、骨髓抑制，等。
近年国内市场销售额范围近2亿人民币。
7、依维莫司
2009年获美国FDA批准上市；属西罗莫司衍生物，用于预防肾移植和心脏移植手术后的排异反应。
作用机制为通过与免疫结合蛋白形成复合物，干扰控制细胞代谢和增殖的调节蛋白的形成。
不良反应主要为：上呼吸道感染、鼻窦和耳部感染、口腔溃疡等。
近年国内市场销售额范围近3000~5000万人民币。
8、糖皮质激素类药物
该类药物是器官移植中最常用的免疫抑制剂，在器官移植的免疫抑制治疗中占有重要的地位。
作用机制为诱导IL-10等抗炎因子的合成，抑制树突状细胞成熟及抗原提呈功能，抑制单核细胞、中性粒细胞和巨噬细胞向炎症部位募集等。
不良反应主要为：代谢性骨病、肝疾病、白内障、肥胖，等。
小结
参考：
[1]《十亿美元分子》
[2] 器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范（2019版）
[3] 省级采购公示/企业公告
[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/官网
[5] Pharmacodia数据库
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