以新型冠状病毒为突破，俯瞰重症肺炎的未来新药方向

Original 药渡郭雷咨询团队药渡

自2019年12月以来发生的新型冠状病毒肺炎牵动亿万国人的心。在传染患者中的重症病例，与SARS及高致病性禽流感、甲型/乙型流感病毒性肺炎的重症病例一样，都指向了同一名词-重症肺炎。重症肺炎究竟为何方神圣，它与一般的肺炎究竟有何区别，怎样找准长期的潜在投资标的，方可看下文解说。

肺炎病因

肺炎主要由细菌或病毒感染引起的，较少源于真菌和寄生虫。细菌是社区获得性肺炎的最常见原因，近50%的病例中分离出肺炎链球菌，其他细菌包括20%流感嗜血杆菌、13%肺炎衣原体、3%肺炎支原体。病毒性肺炎占成人肺炎病例的1/3，儿童肺炎病例的15%，通常涉及的病原包括鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒和副流感。

重症肺炎发病机制

虽然重症肺炎发病机制复杂，在此处，小编以新型冠状病毒致病机理为出发点，阐述重症肺炎的发病机制。

冠状病毒是有包膜的，无节段的，正义的单链RNA病毒基因组，其大小范围为26至32K碱基，是已知最大的RNA基因组病毒。病毒体具有一个由基因组RNA和磷酸化核衣壳（N）蛋白组成的核衣壳，该蛋白被埋在磷脂双层中并被两种不同类型的刺突蛋白覆盖：在所有CoV中都可以找到的刺突糖蛋白三聚体（S）和某些CoV中存在血凝素酯酶（HE）。膜（M）蛋白（III型跨膜糖蛋白）和包膜（E）蛋白位于病毒包膜的S蛋白之间。

图1 冠状病毒结构，来自参考文献[1]

冠状病毒亚科在基因型和血清学上分为四个属，即α、β、γ和δ冠状病毒。β冠状病毒可进一步分为四个病毒谱系，即A–D谱系。有近30种公认的CoV感染人类，哺乳动物，家禽和其他动物。人类冠状病毒感染是由α-和β-CoV引起的。

冠状病毒感染期间，宿主因素会触发对病毒的免疫反应，包括先天性免疫应答和适应性免疫应答。重要免疫路径涉及：

CoV感染巨噬细胞，随后巨噬细胞将CoV抗原呈递给T细胞。该过程导致T细胞活化和分化，包括产生与不同T细胞亚群（即Th17）相关的细胞因子，随后大量释放细胞因子用于免疫应答扩增。由于病毒的持久性，这些介体的持续产生对NK和CD8 T细胞活化具有负面影响。然而，CD8 T细胞将产生非常有效的介质来清除CoV。
CoV通过S蛋白附着于宿主细胞上的DPP4R导致细胞质中出现基因组RNA。在CoV复制过程中，可以部分产生对dsRNA的免疫反应。dsRNA致敏的TLR-3和一系列信号通路（分别为IRF和NF-κB激活）被激活以产生I型IFN和促炎性细胞因子。I型IFN的产生对于增强抗病毒蛋白的释放从而保护未感染的细胞是至关重要的。有时，冠状病毒的辅助蛋白可以干扰TLR-3信号传导并在复制过程中结合冠状病毒的dsRNA，以防止TLR-3激活并逃避免疫反应。TLR-4可能识别S蛋白并通过MyD88依赖性信号通路导致促炎性细胞因子的激活。病毒与细胞的相互作用导致免疫介质的大量产生。为响应CoV感染，受感染细胞会促进大量趋化因子和细胞因子（IL-1，IL-6，IL-8，IL-21，TNF-β和MCP-1）的分泌。这些趋化因子和细胞因子又将淋巴细胞和白细胞募集到感染部位。

图2冠状病毒引发的人体免疫反应，来自参考文献[1]

由此看来，由于趋化因子对宿主中白细胞的扩张和位置的调节作用，趋化因子对于抵抗病毒感染的免疫反应至关重要。因此，趋化因子的变化可能导致严重的免疫反应失调。免疫功能不全会增加病毒复制并导致组织损伤。相反，过度活跃的免疫反应可能会诱发免疫病理状况，将造成肺组织损伤、功能受损和肺活量降低。

当肺组织（细支气管、肺泡、间质）炎症发展到一定疾病阶段，恶化加重形成，引起器官功能障碍甚至危及生命，重症肺炎即爆发。重症肺炎的治疗包括抗感染和缓解症状的药物治疗、呼吸支持、全身脏器功能支持和保护等对因和对症的综合治疗。

重症肺炎的未来发展

现在阶段撇开重症肺炎并发症的新药开发不谈，本次先看看针对有望治疗重症肺炎的新药情况。小编共总结了17款在研新药，其中小分子药物和生物制剂数量相当（9:8），具体信息可参见下表。不难看出，小分子药物的开发，以抗生素类为主，在如今国内限抗、海外抗生素类企业资本市场没落的大环境下，小编对此类药物上市后的市场持悲观态度。传统肺炎的治疗以抗菌为主，免疫球蛋白为辅，抗体类药物的出现，为肺炎市场开辟了新的赛道，也意味着治疗模式的大转变。

表3 重症肺炎在研药物列表（仅列举活跃状态的产品）

未来药物分析

随着2019-nCoV疫情的发展，包括疫苗、小分子药物，恢复期病人血清、中和抗体等药物成为这一阶段对抗疫情的主流手段。Nature Review近日提供了2019-nCoV具有潜力的65种化合物清单，具体可参见《Therapeutic options for the2019 novel coronavirus (2019-nCoV)》。但是这份清单中的药物主要是针对病毒的抗病毒药物。

而针对因病毒感染后诱发的急性肺损伤及呼吸系统窘迫症状却没有太多新的药物出现，相对于直接抗病毒治疗药物未来适应症的局限性，针对重症肺炎的对症治疗药物未来显然有更大的使用空间。毕竟，并不会因为一次疫情的结束而结束，而是一种广谱的药物，随时应对另一种新的病毒的卷土重来（但愿不会发生）。而在当前在研药物的梳理中我们也发现，处于活跃状态的重症肺炎药物多以细菌毒素和免疫抑制剂通路为主。

总而言之，肺炎新药的开发，与其盲目跟风，吹捧资本市场，还不如深刻了解宿主针对致病原体——如冠状病毒——诱导的肺组织炎症的防御，以及先天性免疫系统在发病机理和临床治疗的作用。对症开发药物，更具备可持续性和广阔的空间。（本文由团队成员李嘉敏撰写）。