近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物——肿瘤免疫治疗的新思路

肿瘤药物的开发一直是药物研发领域最重要的目标之一，针对肿瘤生理机制的不同环节，研究人员开已发出了很多有效的药物，很多相关药物已上市并取得了不错的销售成绩。但还是有大量在研的药物尚处在临床或临床前阶段，其中有很多药物的设计思路充满奇思妙想，近红外光免疫疗法（near-infrared photoimmunotherapy，NIR-PIT）药物就是其中之一。

图1.NIR-PIT药物作用效果图^[1]

近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物一般由靶向肿瘤的特异性单抗（mAb）与光吸收剂（photoabsorber）通过连接子（linker）相连接构成，其本质上是一种ADC（抗体偶联药物）药物。

NIR-PIT药物作用机制

近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物的特异性单抗部分功能同一般的ADC类药物一样，都是特异性地靶向肿瘤表面相关靶点。但不同于一般ADC药物，与特异性单抗通过连接子（linker）相连的化学小分子不是细胞毒物质，而是一种水溶性的酞菁衍生物（下文将以ASP-1929的硅酞菁衍生物IR700（IRDye700DX）为例进行介绍）^[2]。

图2. NIR-PIT药物靶向杀伤肿瘤细胞机制^[3]

IR700是一种可被近红外光激发的光活化的小分子。在机体中，近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物通过特异性单抗准确地靶向肿瘤表面靶点，同时将与其连接的IR700带到肿瘤微环境中。当使用近红外光照射时，近红外光会引起轴向配体释放反应，从而显着改变IR700的亲水性，导致偶联物形状及其聚集倾向的改变，这一物理变化会诱导肿瘤细胞膜内的物理应力，从而导致跨膜水流量增加，最终导致细胞破裂和坏死细胞死亡^[3]。

当然这只是导致肿瘤细胞死亡的第一步，这一杀伤肿瘤细胞的过程虽然与普通ADC药物不同，但还称不上所谓的光免疫疗法（photoimmunotherapy）。

图3. mAB-IR700conjugate受激发过程^[3]

在这一设计中，选择IR700作为光吸收剂（photoabsorber）的原因是其可被近红外光激发，而近红外光是非电离的，不会对DNA造成损害，对正常细胞无害，且近红外光可以穿透组织几厘米。

由于近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物主要结合过度表达肿瘤相关抗原的肿瘤细胞，因此光活化后的偶联药物会选择性杀死肿瘤细胞，而不损害包括肿瘤浸润免疫细胞在内的相邻正常细胞。此外，IR700本身就是一种水溶性光染料，它没有光毒性或生物毒性。因此，从NIR-PIT药物上解离的未结合的IR700是安全的，并且很容易从尿液中排出。靶标特异性NIR-PIT药物结合有限的近红外暴露，可形成高度靶向的肿瘤治疗方法，其对正常组织的损害极小甚至没有。这一理论已在1/2期临床试验的早期结果中得到了证实。

图4. NIR-PIT药物作用机制^[1]

值得说明的是，与其他传统疗法不同，由NIR-PIT药物诱导的高度特异性肿瘤细胞死亡不会损害机体对肿瘤的免疫力，甚至会激活多克隆肿瘤特异性免疫反应。实际上，NIR-PIT药物导致细胞快速死亡的性质使其具有高度免疫原性。NIR-PIT药物使肿瘤细胞的细胞破裂和死亡后，会快速释放胞内肿瘤相关的特异性抗原，从而诱导局部树突状细胞激活，进而激活T细胞，导致T细胞增殖和其介导的肿瘤细胞杀伤，这一过程被称为免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）^[1]。

以上由NIR-PIT药物引发的免疫原性细胞死亡（ICD）是其杀伤肿瘤细胞的第二步，也是光免疫疗法（photoimmunotherapy）这一称谓的由来。

在研NIR-PIT药物

关于在研的近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物，其中进展最快的要数Rakuten Medical公司的ASP-1929（又称RM-1929）^[4]。

ASP-1929是西妥昔单抗与IR700通过连接子（linker）相连构成的偶联药物。西妥昔单抗属于嵌合型IgG1单克隆抗体，于2004年获美国FDA批准上市，其分子靶点为表皮生长因子受体（EGFR）。而EGFR在多种类型的实体瘤中表达，包括头颈癌、食道癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌和其他癌症等。

图5. ASP-1929示意图（来源3dforscience.com）

目前ASP-1929的临床试验主要集中在头颈癌上，截止目前已有多项针对头颈癌的临床试验结束或正在进行。目前在ClinicalTrials.gov上可查询到的有两项III期临床^[5]。一项为ASP-1929单药治疗头颈癌的III期临床试验；另一项是最近注册的与PD-1单抗Pembrolizumab或Cemiplimab联用的Ib/II期研究。

其中，RM-1929/101研究（NCT02422979）的数据已有披露^[6]。这是一项针对不能通过手术、放疗或铂类化疗治疗的复发性头颈癌患者的IIa期临床研究，截止数据公布日期共纳入30名患者。研究中没有观察到剂量限制性毒性或皮肤光敏反应，可能与研究治疗相关的SAE有治疗部位疼痛、肿瘤出血和肿胀。客观缓解率（ORR）为28％（8/28），完全缓解率（CR）为14％（4/28）。28名可评估患者的中位无进展生存期（mPFS）为173天（5.7个月）,整个30名患者的中位总生存时间（mOS）为278天（9.1个月）。研究结果表明，患者使用RM1929的光免疫疗法是安全且耐受性良好的。

基于以上数据，美国FDA授予了ASP-1929快速通道资格。此外，ASP-1929还在日本获得了日本厚生劳动省颁发的SAKIGAKE认定，受指定药物将获得优先咨询服务和监管授权审查。

图6. RakutenMedical公司研发管线，来源于RakutenMedical官网

Rakuten Medical公司官网研发管线显示，除了ASP-1929外，另外还有两项在研的NIR-PIT药物。根据其官网披露的消息，其中一项药物为CD25单抗偶连的NIR-PIT药物（anti-CD25-IR700conjugate），在临床前的研究中，该药物联合PD-I单抗在晚期肿瘤的动物模型中表现出了良好的抗肿瘤效果。

此外，除了Rakuten Medical公司还有其他一些公司或者研究机构开发了NIR-PIT药物，但均处在较为前期的阶段，包括131I(PcMAb)（CD38单抗偶连的NIR-PIT药物）、AvIR-mediated PIT、Anti-TF antibody 1849-ICGconjugate、Avelumab-IR700等。

结语

近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物可以克服传统基于抗体疗法治疗存在的问题，包括抗体或ADC的不均一或不足，以及肿瘤的异质性等问题。因为NIR-PIT药物诱导的多克隆免疫反应可以消除经NIR-PIT药物第一步杀伤后存活的肿瘤细胞，即使由于靶抗原表达不均导致结合的NIR-PIT药物不足，或者递送不均或剂量不足，后续的第二步多克隆免疫反应也会杀伤残余的肿瘤细胞。

此外，近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物也可作为目前已存在的PD-1单抗、PD-L1单抗或CTLA-4单抗治疗的有益补充，增强其肿瘤免疫响应。目前有关于此类药物的开发较少，相对竞争激烈的免疫检查点抑制剂的开发，开发近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物也许是一个不错的选择。

参考来源

[1] Near-Infrared Photoimmunotherapy ofCancer.[J]. Acc. Chem. Res. 2019, 52,2332-2339.

[2] Targeted Photoimmunotherapy Approachfor Cancer Moves Forward

[3] Photoinduced Ligand Release from aSilicon Phthalocyanine Dye Conjugated with Monoclonal Antibodies: A Mechanismof Cancer Cell Cytotoxicity after Near-Infrared Photoimmunotherapy.[J]. ACSCentral Science, 2018.

[4] Rakuten Medical官网

[5] ClinicalTrials.gov

[6] RM-1929 photo-immunotherapy in patientswith recurrent head and neck cancer: Results of a multicenter phase 2aopen-label clinical trial. Journal of Clinical Oncology 36, no. 15_suppl (May20, 2018) 6039-6039.

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