莨菪烷衍生物在医药中的应用

莨菪烷，又称托烷，是一种含氮桥环有机化合物，其名称来源于茄科植物莨菪（天仙子）。莨菪烷分子中的氮桥在1位碳和5位碳两个手性碳原子之间，然而由于分子的对称性，莨菪烷并没有光学活性。莨菪烷生物碱及其衍生物是该结构骨架的一类重要的化合物，主要存在于古柯科植物和茄科植物（如曼德拉草、天仙子、颠茄、洋金花、马铃薯和番茄）之中，这类生物碱中有许多人们熟知的药物，如阿托品和可卡因，它们都含有莨菪烷的衍生物托品酮^[1]。

药渡数据库收录了68个莨菪烷药物，其中上市药物有29个，主要分布在消化系统疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、心脑血管疾病以及感染性疾病等领域。本文挑选了一些上述治疗领域中最近上市和代表性强的莨菪烷类新药来做介绍。

118F-FP-CIT

莨菪烷类药物大多历史悠久，很大一部分药物从上市至今已有超过25年的时间。目前最新上市的莨菪烷类药物为18F-FP-CIT，该药由Futurechem研发，于2008年在韩国上市。18F-FP-CIT是一种静脉注射制剂，用于帕金森病诊断中多巴胺转运体密度的正电子发射断层扫描（PET）成像。帕金森病又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病，主要症状有肌肉震颤不止，肌肉运动障碍，并伴有知觉、识别和记忆障碍，是中老年人的常见疾病。临床试验证明，相比FDG图像，18F-FP-CIT形成的pCIT-10m图像具有更高的信噪比（p=0.001）^[2]。

2Maraviroc(马拉韦罗)

除了18F-FP-CIT之外，莨菪烷类抗艾滋病药物Maraviroc(马拉韦罗)是另一个最近上市的药物。该药起初由辉瑞和葛兰素史克研发，于2007-2008年间先后在美国（FDA）、欧洲（EMA）和日本（PMDA）三地上市，由ViiV Healthcare在美国销售。马拉韦罗是一种人C-C趋化因子受体5型（CCR5）共受体拮抗剂，作为44个CCR5药物中唯一的上市药物，该药能负向别构调节许多人类细胞表面存在的CCR5受体分子。趋化因子受体CCR5是HIV感染菌株必须的协同受体， HIV病毒侵入宿主细胞的过程需要有CCR5受体分子的辅助。马拉韦罗能与CCR5分子结合，阻断HIV蛋白gp120与CCR5受体联合，导致HIV不能进入人体内的巨噬细胞和T细胞，适用于与抗逆转录病毒联合治疗成人的CCR5-向性的HIV-1病毒感染。两项相似的随机、双盲、安慰剂对照多中心临床试验(A4001027和A4001028)证明，服用马拉韦罗（试验组）的患者经48周治疗后，HIV-1 RNA达到<400拷贝/mL和<50 拷贝/mL的比例以及CD4+细胞增加值均大于安慰剂组患者。然而在另一项为期96周的与拉米夫定+齐多夫定的联合治疗试验（A4001029）中，马拉韦罗和依非韦仑的疗效旗鼓相当^[3]。

3Acehytisine hydrochloride(盐酸关附甲素)

盐酸关附甲素注射液由吉林马应龙制药有限公司（2016年被吉林敖东洮南药业股份有限公司收购）和中国药科大学合作研发，于2005年8月31日获中国食品药品监督管理局（CFDA）批准上市，商品名为达芬齐芯^®。盐酸关附甲素是从毛茛科植物黄花乌头的块根（关白附）中提取分离得到的具有抗心律失常活性的单体药物。盐酸关附甲素注射液可对抗高钙、结扎冠状动脉及硝酸乌头碱诱发的室性心动过速和心室颤动,并可对抗氯化乙酰胆碱诱发的心房扑动和心房颤动。其抗心律失常作用的主要离子机制为抑制快Na+通道,是一种多离子通道阻断剂,具有Ⅲ类抗心律失常药物的优势。

4Tropisetron hydrochloride(盐酸托烷司琼)

托烷司琼最早于1992年上市，该药为5-HT3受体拮抗药，与昂丹司琼止吐作用相似，可用来预防细胞毒药物引起的恶心和呕吐，也可用于治疗和预防手术后的恶心和呕吐。相比昂丹司琼，托烷司琼具有更近似5-HT的吲哚环，能特异性地与5-HT3受体结合，因而具有更强的受体拮抗作用。在肺癌化疗患者身上进行的观察性试验结果显示，盐酸托烷司琼治疗因化疗导致的恶心呕吐的有效率显著（p<0.05）好于安慰剂^[4]。盐酸托烷司琼注射液属于止吐药和止恶心药，是国家医保乙类药品。2017年的统计数据显示，在止吐药和止恶心药品种格局中，托烷司琼以39.27%的占比领军市场，可谓是“止吐一哥”^[5]。

5Cocaine Hydrochloride(盐酸可卡因)

早在1532年，人们就知道秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶来镇吐。1860年Niemann从此树叶中提取到一种生物碱晶体，并命名为可卡因。1884年，可卡因作为局部麻醉药正式用于临床。盐酸可卡因是酯类的局部麻醉药，通过可逆地阻断钠通道并防止短暂的神经传导产生动作电位所需的钠电导增加而达到麻醉的目的。双盲、安慰剂对照试验显示，40 mg盐酸可卡因的麻醉成功率为77%，远高于安慰剂的15%^[6]。

6Atropine(阿托品)

阿托品由美国辉瑞（Pfizer）研发，于1973年5月15日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。该药是一种叔铵类抗毒蕈碱生物碱，具有中枢和外周双重作用^[7]，它会首先刺激CNS然后再抑制，并且对胃部肌肉具有抗痉挛的作用，可减少分泌物，尤其是唾液以及支气管分泌物。它也会减少汗液的分泌，但是对胆汁以及胰腺分泌物的影响却甚微。阿托品抑制交感神经系统会导致心率加快。正常剂量口服阿托品会降低胃肠动力，但是对胃肠分泌物的影响很小。阿托品可用于治疗含有抗胆碱酯酶成分的药物，也可以用于治疗拟副交感神经类药物过量中对抗拟胆碱能药的作用，还可用于治疗含有毒蕈碱的蘑菇中毒。

其他莨菪烷类药物：

消化系统药物：

神经系统药物：

呼吸系统药物：

心脑血管药物：

抗感染药物：

肌肉骨骼与结缔组织药物：

泌尿生殖系统药物：

其他药物：

相关参考文献

[1] 维基百科：https://zh.wikipedia.org/wiki/%E8%8E%A8%E8%8F%AA%E7%83%B7

[2] Soyoung Jin, MD, et al. Additional Value of Early-Phase 18F-FP-CIT PET Image

for Differential Diagnosis of A typical Parkinsonism. Clinical Nuclear Medicine, 42(2): e80-e87.

[3] 美国FDA批准文件：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/022128s018,208984s001lbl.pdf

[4] Wang YL, et al. Effect of acupuncture in different time on nausea and vomiting induced by chemotherapy of lung cancer. Zhongguo Zhen Jiu. 2019-Dec-12, 39, 12, 1269-73.

[5] 医药地理：http://www.pharmadl.com/m/article/131808/info.html

[6] 美国FDA批准文件：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209963lbl.pdf

[7] 美国FDA批准文件：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2004/17106s032lbl.pdf

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