Ripretinib由Deciphera Pharmaceuticals研发，近日经美国FDA批准，用于治疗已经接受过imatinib，sunitinib和regorafenib治疗的KIT和/或PDGFRα驱动性胃肠道间质瘤（GIST）。该药物曾被FDA和EMA授予治疗GIST的孤儿药资格。该药物还用于晚期全身性肥大细胞增多症（ASM）、神经胶质瘤及其他癌种的治疗，目前正在临床研究中。
该品种通过独特的双重作用机制来调节激酶，广泛抑制KIT和PDGFRα突变，用于治疗由KIT和/或PDGFRα驱动性胃肠道间质瘤、全身性肥大细胞增多症（SM）及其他癌症。Ripretinib可抑制GIST患者已知的外显子9、11、13、14、17和18中的KIT突变，以及SM患者17外显子D816V突变。Ripretinib还抑制GIST患者外显子12、14和18的PDGFRα突变，包括第18外显子D842V突变。美国每年大约有5000名的GIST新发病例。大多数GIST病例是由KIT或PDGFRA突变引起的，约10％涉及PDGFRα突变。KIT驱动性GIST是一种以KIT众多突变为特征的疾病，超过90％的KIT驱动性GIST患者都携带多种导致疾病进展的突变。个别肿瘤患者中KIT突变的复杂异质性是现有疗法产生抗药性的主要原因。目前已批准的激酶抑制剂可控制KIT和PDGFRα（驱动大多数GIST患者疾病进展的激酶）引起的耐药性突变，但这些药物无法抑制所有已知的突变。Ripretinib专门设计用于通过抑制广谱性KIT和PDGFRα突变来改善GIST患者的治疗。
图1. 外显子研发进度，图片来源于Deciphera Pharmaceuticals官网Ripretinib的批准基于一项双盲、安慰剂对照组临床三期试验，研究结果表明，Ripretinib达到了改善患者无进展生存期（PFS）的主要终点，治疗组患者的PFS为27.6周，而安慰剂组仅为4.1周。与安慰剂组相比，治疗组的疾病进展或死亡风险降低了85%。此外，治疗组中患者的客观缓解率（ORR）为9.4%，而安慰剂组的ORR为0%。治疗组中患者的总生存期（OS）为15.1个月，而安慰剂组仅为6.6个月，达到了临床意义上的显著改善。
目前，共有6款胃肠道间质瘤上市药物，分别是：苹果酸舒尼替尼、甲磺酸伊马替尼、瑞戈非尼、Ramucirumab、Avapritinib、Ripretinib。
Avapritinib：今年年初FDA批准的Avapritinib也是一款靶向KIT和PDGFRα突变的胃肠道间质瘤药物，但是这款药物能抑制的基因突变类型少于Ripretinib。Ripretinib代表着一种新型治疗手段，上市后如何瓜分市场，拭目以待。苹果酸舒尼替尼：由辉瑞原研并生产，于2006年在美国上市，于2007年7月进入中国市场，中文商品名索坦®。2019年实现9.63亿美元的全球销售收入。甲磺酸伊马替尼：由诺华研发，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），胃肠道间质瘤（GIST）以及其他恶性肿瘤，首先于2001年获美国FDA批准上市。瑞戈非尼：由拜耳研发，用于治疗转移性结肠直肠癌（CRC）、局部晚期无法手术切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）和肝癌。2019年的销售额为4.6亿美元。Ramucirumab：该药批准的适应症为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、转移性非小细胞肺癌、转移性结直肠癌和EGFR或ALK基因突变肿瘤，首先于2014年获得美国FDA批准上市。苹果酸舒尼替尼、甲磺酸伊马替尼、瑞戈非尼和Ramucirumab这四种药物的销售总额呈逐年下降的趋势，2018年相比2019年的销售额下降不明显，基本持平。
图2. 抗胃肠道间质瘤药物近几年销售额，单位亿美元目前靶向KIT的药物主要集中在抗肿瘤领域。药物主要包括恒瑞的Famitinib Malate(苹果酸法米替尼)、泽璟生物的Donafenib Tosylate(甲苯磺酸多纳非尼)、亿腾医药的Telatinib(特拉替尼)。
甲苯磺酸多纳非尼：泽璟制药5月14日晚间公告，公司新药甲苯磺酸多纳非尼片(简称“多纳非尼”)新药上市申请已获国家药监局受理。“多纳非尼”对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌(HCC)的开放标签、随机对照、多中心Ⅱ/Ⅲ期临床研究”数据显示，与索拉非尼相比，多纳非尼能够延长晚期HCC患者的总生存期,具有统计学显著性。并且具有更好的安全性和耐受性，有望成为一线优选治疗。
苹果酸法米替尼：由恒瑞研发，是一种靶向c-Kit，VEGFR2，VEGFR3，PDGFR，Flt1和Flt3的酪氨酸激酶抑制剂，为口服胶囊剂型，处于治疗转移/复发结直肠癌和非小细胞肺癌的临床III期研究阶段。
特拉替尼：拟用于治疗胃癌，目前处于临床II期阶段。主要包括：AB Science的Masitinib mesylate、Nerviano MedicalSciences的NMS-03592088、第一三共的PLX-9486 和YD Global LifeScience的YD-312。
Masitinib mesylate：由AB Science研发，适应症覆盖肿瘤、呼吸系统和血液系统三大领域，包括皮肤肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症、哮喘等，目前提交上市申请，是在研KIT药物中进展最快的，处于第一梯队。NMS-03592088：由Nerviano MedicalSciences研发，处于治疗急性骨髓性白血病和慢性髓性白血病的临床II期研究阶段。PLX-9486：由第一三共研发，处于治疗胃肠道间质瘤的临床II期研究阶段。YD-312：由YD Global Life Science研发，处于治疗糖尿病性黄斑水肿临床II期研究阶段。