另辟蹊径，投注自身免疫类疾病，CD19抗体Inebilizumab在美获批

近日，Viela Bio宣布，FDA批准其CD19单抗Inebilizumab用于治疗视神经脊髓炎频谱障碍（NMOSD）。这是Viela Bio首个获得FDA批准的新药。

2019年5月，Viela Bio和豪森药业签署2.2亿美元协议，豪森获得Inebilizumab在中国开发用于治疗NMOSD和其他自身免疫疾病、血液恶性肿瘤的授权。同年10月09日，Viela Bio又与三菱田边制药合作，专注于Inebilizumab在亚洲地区（除中国大陆）的NMOSD以及其他潜在的适应症，在日本有望于2021年批准NMOSD。

Viela Bio—新锐生物医药公司

Viela Bio于2018年2月从阿斯利康全球生物药研发机构MedImmune拆分，成为一个独立的专注于治疗炎症、自体免疫疾病的新锐生物医药公司。前后经历A、B两轮融资，总计3.25亿美元。并在2019年10月03日以1.5亿美元IPO上市。Viela Bio产品研发临床管线上主要有3款药物，除了Inebilizumab，还有CD40、IL17抗体开展相应的自身免疫性疾病临床试验（详见图1）。

表 1 Viela Bio 融资情况

图1 Viela Bio研发管线（来源于VielaBio官网）

Inebilizumab的关键临床试验数据

该品种的批准是基于一项随机双盲、安慰剂对照关键性试验N-Momentum（NCT02200770）在视神经脊髓炎频谱障碍（NMOSD）患者中的积极结果。N-Momentum试验达到主要终点，将NMOSD发作的风险显着降低，关键疗效结果如下：

1. 在28周随机治疗后，对于AQP4-IgG血清反应阳性患者，Inebilizumab与安慰剂相比，其NMOSD发作风险降低了77％（HR：0.227; p<0.0001）

2. 在用Inebilizumab治疗的总患者人群（包括AQP4-IgG血清阴性患者）中，Inebilizumab与安慰剂对发作风险的影响相似（降低73％）（HR：0.272；p <0.0001）

3. 在随机对照期结束时，接受Inebilizumab治疗的AQP4-IgG血清反应阳性患者约有89％无发作，而安慰剂组为58％。

Inebilizumab作为CD19抗体的药物，最初由MedImmuneLLC公司启动临床试验，因其另辟蹊径，启动的第一个适应症不是常规的血液肿瘤，现已顺利拿到了FDA批准的NMOSD上市通行证，还启动了其他适应症的临床探索。下表3罗列了Inebilizumab的整个研发历程。

表3  Inebilizumab的研发历程

NMOSD疾病状况及相关作用机制

NMOSD是一种罕见，严重，复发性神经炎性自身免疫性疾病，会对视神经、脊髓和脑干造成损害。NMOSD通常会导致不可逆转的失明和瘫痪。最严重的情况下，仅一次攻击就可能发生以上损害。患者还可能会丧失感觉，产生膀胱和肠功能障碍，伴有神经痛和呼吸衰竭，随后的每次发作都会导致进一步的损害和残疾。截至2016年，美国大约有10000人患有NMOSD。这些患者之前可使用免疫抑制剂，类固醇和利妥昔单抗进行治疗，但这些药物均会引起不良副作用并导致治疗中断。因此针对广大的NMOSD患者群体，存在巨大的未满足治疗需求。

CD19是在B细胞上广泛表达的细胞表面分子，Inebilizumab是通过与CD19结合，引发B细胞耗竭。这种消耗阻止了自身反应性B细胞分化为分泌抗体的浆母细胞和浆细胞，这可能会减少致病性自身抗体的产生，从而降低自身免疫反应。

图2  Inebilizumab（早期研发代号MEDI-551）作用示意图（图片来源VielaBio官网）

CD19 抗体研发管线概述

近年来靶向CD19的药物研发逐渐火热，主要分为两大类。一类是靶向CD19 的CAR-T细胞疗法。这是目前最成功，应用最多的细胞疗法。适应症基本都是白血病和淋巴瘤。之所以选择CD19作为靶点，是因其频繁表达于B细胞，且表达程度和水平远高于其它潜在靶点如CD20、CD22。除了CAR-T细胞疗法，还有大分子的单克隆抗体，此次获批的Inebilizumab就属于这一类，小编汇总了目前部分在研的CD19单克隆抗体，详见下表4。

表 4 靶向CD19蛋白的单克隆抗体研发管线（部分）

从表中可以看出，此次获批的Inebilizumab另辟蹊径，首先将研发领域放在自身免疫类疾病，与其他的CD19抗体研发领域截然不同。通过231人的临床试验获得了FDA的批准，率先进入市场。同Inebilizumab一样，首先将研发领域重点放在自身免疫类疾病上的药物还有XmAb5871，其研发公司为Xencor, Inc.，目前最快的临床试验处于II期，期待好的临床结果。

小结

Inebilizumab 从启动临床试验，用了约6年的时间批准上市，虽不是史上最快批准上市的药物，但其一路开挂的过程值得国内制药人学习。开始选定不同于同类靶点的适应症，优化临床方案，注重会议披露并进行临床药效的宣传，积极寻找合作伙伴，扩大自己影响力。最重要的是终于为视神经脊髓炎频谱障碍（NMOSD）患者开发出一款真正有疗效的药物。并且后续关注其他自身免疫类疾病，扩大药物的临床价值和社会价值。

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