小细胞肺癌新药Lurbinectedin在美上市，绿叶制药负责中国开发

新药介绍

近日，PharmaMar公司宣布其lurbinectedin（商品名为Zepsyre^®）在美国批准上市，用于治疗经过铂基化疗治疗后疾病进展的小细胞肺癌（SCLC）患者。

该品种是海鞘素衍生物，为RNA聚合酶II的抑制剂。RNA聚合酶II是转录过程中必需的酶素，其在具有转录成瘾的肿瘤中被过度启动。2018年8月3日，Pharma Mar宣布FDA已经授予Lurbinectedin用于治疗小细胞肺癌的孤儿药资格。

Lurbinectedin可抑制肿瘤相关巨噬细胞的致癌基因转录，下调肿瘤生长必不可少的细胞因子的产生。转录成瘾或转录依赖是癌症中公认的目标，其中许多癌种缺乏其他可行的靶标。

图1. Lurbinectedin简介

2019年4月26日，绿叶制药与Pharma Mar就Lurbinectedin达成授权研发合作协议。根据协议条款，绿叶制药将获授予在中国开发以及商业化Zepsyre ^®(包括小细胞肺癌在内的所有适应症)的独家权利。另外，绿叶制药有权在协议期间要求Pharma Mar对公司进行Zepsyre ^®的技术转移至公司中国生产。 

Lurbinectedin的批准是基于一项临床II期研究数据，客观缓解率（ORR）为主要治疗终点。Lurbinectedin作为单药疗法，二线单药治疗小细胞肺癌的ORR为35.2％，中位总体生存期（OS）为9.3个月，疾病控制率（DCR）为68.6％。在敏感性复发的患者中（停疗间隔≥90天）的效果更好，ORR为45%，OS为11.9个月。

肺癌是导致癌症死亡的首要原因，小细胞肺癌占全部肺癌患者的10%~15%左右，是比非小细胞肺癌侵袭性更强、更难治疗的一种肺癌类型，5年生存率仅为5%-10%。尽管小细胞肺癌对初始化疗和放疗具有较高的敏感性，但在初始治疗失败后，大多数患者最终死于复发转移，预后差。

小细胞肺癌的新药进展缓慢，自1996年治疗复发性小细胞肺癌的新化合物拓扑替康获得美国FDA批准后，近20多年来该治疗领域尚未出现实质性变化。这款创新疗法能够为这些患者提供更多治疗选择。

小细胞肺癌治疗药物

小细胞肺癌手术治疗效果差，复发率高，靶向药物成为新型治疗手段。随着我国肺癌患者的快速增长，我国肺癌药物的市场规模也呈高速增长的趋势。2016年我国肺癌药物市场规模达到260亿元，同比2015年增长了14.8%，而2010年我国肺癌药物的市场规模为90.53亿元。

小细胞肺癌后续系统性治疗首选方案是口服或注射伊立替康，其他推荐方案为纳武利尤单抗+伊匹单抗、帕博利珠单抗、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、替莫唑胺等。

奥拉帕尼联和替莫唑胺治疗小细胞肺癌，ORR为40%。替莫唑胺是一种新型的口服化疗药，并可透过血脑屏障进入脑脊液，NCCN指南推荐替莫唑胺推荐为复治小细胞肺癌的可选择方案之一，奥拉帕尼是一种口服的选择性的ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，主要针对的靶点是PARP1/2，可以抑制DNA的修复。

纳武利尤单抗单药用于SCLC患者的ORR约为11%，纳武利尤单抗联合伊匹单抗的ORR为13%。美国FDA授予纳武利尤单抗优先审批资格是基于CheckMate 032研究，该研究是PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）单药或联合CTLA-4抑制剂（伊匹单抗）用于复发性SCLC治疗I/II期研究。共纳入了213例一线或多线含铂双药化疗失败后晚期SCLC患者，无论PD-L1表达水平高低，均可入组。患者随机分配接受N单药（3 mg／kg，Q2w）或N＋I联合方案（N1 mg／kg +I 3 mg／kg或N3 mg／kg +I 1 mg／kg，Q3w，4周期后，N3 mg／kg，Q2w维持）。主要研究终点：客观缓解率（ORR）；次要研究终点：安全性、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和标志物分析。

根据相关数据报道，全球小细胞肺癌治疗市场将从 2014 年的 1.98 亿美元大幅增长到 2024 年的 2.29 亿美元，这种令人印象深刻的增长将主要得益于高端治疗产品的上市，这其中包括抗 PD-1 和抗 CTLA-4 免疫治疗药物及靶向治疗药物。阿替利珠单抗拿下2019年全球销售额19.33亿美元的成绩。帕博利珠单抗在2019年全球销售额达110.84亿美元。