病毒之猖獗 VS 疫苗之传奇

世界之小，如一村落。无论何处，若是病毒性疾病研究失之毫厘，为这一疏忽买单的将会是全人类（乔舒亚·莱德伯格，1958年诺贝尔生理学或医学奖获得者）。自2020年初开始，新型冠状病毒感染席卷全球，至今全球确诊人数破1000万。世界卫生组织总干事谭德塞表示，仅6月7日一天新增病例便达13.6万例。

人类与病毒的战争，到底是魔高一尺还是道高一丈。

1病毒对人类的危害

1914年发生的一次国际冲突，使欧洲大部分国家以及俄国、美国、中东和其他地区卷入战争，史称“第一次世界大战”。1918年11月11日，历时52个月的第一次世界大战结束，战争以同盟国的失败而告终，大约有6500万人参战，1000万人丧生，2000万人受伤。而比战争伤亡更为惨烈的是在一战近尾声时由甲型H1N1流感病毒引起的“西班牙流感”大爆发，疾病横扫美洲、欧洲、亚洲，甚至爱斯基摩人聚集区，造成全球超过5亿人被感染，死亡5000万-1亿人，远超一战的死亡人数。

据联合国新闻网消息，世界卫生组织总干事谭德塞于2020年6月1日在日内瓦举行的在线记者会上表示，刚果（金）政府今天（1日）宣布，在该国西北部的赤道省姆班达卡市附近出现新一轮埃博拉病毒疫情。刚果（金）卫生部提供的初步信息是，迄今为止发现了6例埃博拉病例，其中4人已经死亡。随着监测活动的增加，可能会有更多的人被确诊。这是刚果（金）自1976年首次发现埃博拉病毒以来的第11次疫情。而2014年肆虐西非的埃博拉疫情曾造成超6000多人死亡。

2020年初开始，新型冠状病毒感染席卷全球，截止至2020年6月29日，全球（除中国以外）累计确诊1013万人，累计死亡人数50万；美国累计确诊人数最多，高达264万，累计死亡人数13万；中国是最早对疫情进行防控的国家，目前累计确诊人数达8.5万人，现存确诊511余人，其中约318人是在6月11日后，北京再次出现小范围疫情爆发的确诊病例。疫情是一场没有硝烟的战争，给我们的经济生活、社会生活和精神生活都带来了极大的冲击。

图1 全球、美国、中国疫情情况，截止2020.6.29，截图来源于凤凰网

2疫苗的起源与发展

疫苗是人类医学发展史上的里程碑，是人类控制传染病的主要手段，被视为20世纪最伟大的公共卫生成就之一。

早在唐、宋时期，中国便有使用“疫苗”预防天花的记载。当时，有痘衣法、痘浆法、旱苗法、水苗法4种：（1）痘衣法：给小孩穿携带天花病毒的衣服；（2）痘浆法：用棉花蘸取天花患儿的新鲜痘浆，塞入被接种对象的鼻孔内；（3）旱苗法：将粉末状干痂皮吹入被接种对象的鼻孔内；（4）水苗法：用痘浆调裹痘痂粉末，捏成枣核样，塞入鼻孔内。这些方法经印度、西亚逐渐传入西方国家。

18世纪英国以牛痘接种预防天花，牛痘疫苗终结了威胁人类几百年的天花病毒，此后，疫苗成为免疫方法进入人类医学界。19世纪末到20世纪初，法国科学家巴斯德发明减毒活疫苗技术，研发出了狂犬病疫苗、卡介苗等仍延用至今的产品。20世纪中叶开始，多糖蛋白结合疫苗、蛋白组分疫苗、亚单位疫苗等成为疫苗发展史中重要的成就之一。20世纪70年代开始，分子生物学的发展使得人类可以在分子水平上对基因进行操作，发明了基因重组疫苗技术。21世纪后，随着基因组学的发展，人类开始以基因组为基础的疫苗发展策略。

图2 疫苗起源与发展时间线

3疫苗是对抗多种病毒感染性疾病的有效手段

1. 自然感染性天花病毒已彻底消失

“天花总是阴魂不散，向墓地里填塞着尸体。以无尽的恐惧折磨它的俘虏，令苟活的人们传播它的威仪。它把小婴儿变成令母亲战栗的怪物，让少女的双眸和脸庞成为恋人的梦魇。”—— T.B. Macaulay 《英国史》

1980年，世界卫生大会确定天花已经在全世界范围内被消灭。正是由于疫苗的研制成功，才能使这种威胁人类几百年的病毒彻底消失（除保存于美国疾病控制中心和俄罗斯国家病毒学和生物技术研究中心的留存样本）。18世纪末，由天花病毒引起的天花疫情在全球造成恐慌，每年夺去数十万人的生命。这是一种古老的疾病，至少可以追溯到公元前三世纪。被感染者不分贫富贵贱，不分男女老幼。重型天花病死率约30%，但痊愈后可获终生免疫。

天花病毒属于痘病毒科，是一种大型（200至400 nm）DNA病毒，抵抗力较强，繁殖速度快，可生存数月至一年半之久。研究报告显示，天花病毒刚开始只是起源于生长在家畜身上的痘病毒，后来随着畜牧业的大量发展，在极度脏乱差的环境下，痘病毒逐渐演化成天花病毒，让毫无防备的人类损失惨重。而在随后几个世纪中，天花病毒只是被压制，每隔几十年就会发生一次重大感染。直到2018年7月，FDA才批准了第一种治疗天花的药物---p37蛋白小分子抑制剂替韦立马。疫苗接种仍然是我们能使用的唯一的预防性工具，天花是迄今为止人类消灭的惟一的一种病毒传染病。

2. 脊髓灰质炎感染患者减少99%

脊髓灰质炎病毒（poliovirus）是引起脊髓灰质炎的病毒，该疾病传播广泛，是一种急性传染病。病毒常侵犯中枢神经系统，损害脊髓前角运动神经细胞，导致肢体松弛性麻痹，又因多见于儿童，故俗称为小儿麻痹症。

图3 脊髓灰质炎病毒，来源于参考文献7

脊髓灰质炎病毒的传染能力强、传播速度快，当在居住环境拥挤和卫生条件差的情况下时，病毒会使体内没有特异性抗体的家庭成员全部感染。在易感人口多、气候温暖、潮湿的地区，粪-口传播、病毒污染生活用品、饮用水污染等等都可能引起脊髓灰质炎的暴发流行。因此，及时利用脊髓灰质炎疫苗来进行预防是极为重要的。

脊髓灰质炎病毒根据其抗原免疫原性的不同划分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，是WHO推行计划免疫进行控制的重点传染病。1988年，WHO确定了全球至2000年消灭脊髓灰质炎的目标。2000年起，我国已被WHO确认为无脊髓灰质炎国家。全球范围内虽然没有实现消灭该病毒的目标，但脊髓灰质炎的发病率已大幅度下降。WHO推荐各国使用IPV（灭活脊髓灰质炎病毒疫苗，inactivated poliovirus vaccine，IPV）替代OPV（口服脊髓灰质炎减毒疫苗，oral poliovirus vaccine，OPV），IPV免疫原性和安全性较OPV更好。2019年起，我国将脊髓灰质炎疫苗的接种程序由1剂IPV+3剂bOPV改为2剂IPV+2剂bOPV。OPV是含有Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型中的任一种血清型的疫苗，bOPV是含有任两种血清型的疫苗，tOPV则是含有所有血清型的三价疫苗，随着Ⅱ型脊髓灰质炎病毒的消灭，现在一般OPV是含有Ⅰ型血清型的疫苗，为糖丸剂，bOPV是含有Ⅰ型、Ⅲ型血清型的二价疫苗，为口服滴剂。

人是脊髓灰质炎病毒的天然宿主，至今为止尚无特异的治疗脊髓灰质炎病毒感染的药物。在疫苗出现以前，脊髓灰质病毒是造成永久性残疾的主要原因之一；疫苗出现后，脊髓灰质炎感染患者减少99%，目前来看，对该病的控制主要依赖于疫苗的使用。

3. 第一个用于预防癌症的人乳头瘤病毒疫苗

早期，人们对人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPVs）的认识有限，认为其感染的疾病只是皮肤和生殖器疣等良性自限性疾病，但根据后期系统的宫颈癌流行病学数据，人们发现宫颈癌的发生与HPV感染高度相关。

图4 人乳头瘤病毒DNA和衣壳蛋白，图片来源于参考文献8

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，全球范围内的数据显示该疾病的死亡率非常高。近年来，宫颈细胞学筛查普遍应用和HPV疫苗的接种预防使宫颈癌和癌前病变能够早期发现并且降低其发病率。

WHO在较早前就提出“2030年全球消除宫颈癌”的目标，15岁以下的女孩接种HPV疫苗的覆盖率要达到90%以上。全球现有100多个国家将预防宫颈癌的HPV疫苗加入了常规免疫计划，进行国家资助的接种服务，就连我们刻板印象中卫生条件低下、医疗条件落后的非洲国家卢旺达也下定决心要做“世界上第一个没有宫颈癌的国家”，在世界各地的质疑声中向全国女性普及HPV疫苗。

目前许多国家都在为女性提供HPV疫苗接种，预防HPV感染的宫颈癌及其他相关癌症。2006年HPV疫苗上市，同年奥地利启动了HPV疫苗的接种计划；2008年，英国及其地方政府启动学校疫苗接种计划，为12-13岁的女孩接种，以及向18岁以下的女孩进行疫苗接种的三年追赶注射计划；同年，苏格兰推出了一项全国性的HPV疫苗接种计划，为12-13岁的女孩接种二价疫苗，并连续3年对18岁以下女孩补充接种。苏格兰还对女性接种HPV疫苗计划进行了为期八年的研究，研究结果发现，在苏格兰常规接种率约为90%，追赶计划部分的接种率约为65%，这使得近年来苏格兰的高风险HPV感染大幅下降。由此我们可以确认，疫苗接种计划已开始深刻改变苏格兰妇女中HPV 16和HPV 18的流行情况。在继2008年英国疫苗接种计划后的2019年，英国政府宣布，从9月起，将疫苗接种计划扩大到男孩；与此同时，在加拿大部分地区，作为子宫颈普查程序的一部分，现正向未受感染的妇女提供HPV疫苗，这可能会保护老年妇女不患宫颈癌，这一过程也可能会被包括英国在内的国际社会采纳。自2018年4月10日起，深圳将HPV疫苗纳入医保支付，包括四价人乳头瘤病毒疫苗和二价人乳头瘤病毒疫苗。

从世界各国的行动上可以看到，人们也正准备使用HPV疫苗来逐步消除HPV病毒，降低宫颈癌及相关癌症的发病率。

4. 乙肝疫苗的应用显著降低乙肝感染率

目前已知的人类肝炎病毒有甲型、乙型、丙型、丁型和戊型病毒五种。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是引起乙型肝炎（简称乙肝）的病原体，是一种DNA病毒，乙肝是造成全球肝炎类疾病负担的最重要因素之一。

图5 乙肝病毒感染细胞，图片来源于参考资料9

经过多年的医学发展，流行病学研究结果已经证明HBV感染与慢性肝病（包括肝癌和肝硬化）之间是存在关联的。HBV感染是全球性的公共卫生问题，鉴于乙肝在全球范围内都存在高发病率和高死亡率，全世界都致力于通过免疫规划来控制其传播与发病。目前，随着基因工程疫苗的生产和投入，乙肝疫苗的普及率逐年上升，感染率呈下降趋势。

1992年，世界卫生组织（WHO）推荐婴儿最好在出生24小时内接种乙肝疫苗。同年，我国将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫管理，2005年将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫，实施免费接种。2013年，WHO的统计数据显示，已有181个国家将乙肝疫苗纳入计划免疫，107个国家要求新生儿出生后24小时内进行乙肝疫苗的接种。

据WHO发布的《世界卫生统计2018》，全球范围内乙肝疫苗的应用显著降低了慢性乙肝病毒的感染率，疫苗前时代5岁以下儿童的乙肝患病率为4.7%，2015年降低到1.3%；一般人群中乙肝患病率也从4.3%降为3.5%。

5. 疫苗预防流行性感冒渐见普及

流行性感冒（简称流感）与普通感冒不同，是由流感病毒所导致的病毒性感冒，主要通过飞沫传播或通过眼睛、口腔、鼻腔、病毒污染物等直接/间接接触传播，具季节性特征，冬春季是流感的高发季节。

基于流感病毒核蛋白（nucleoprotein，NP）和基质蛋白（matrix protein，M）抗原性不同，将其分为甲（A）、乙（B）、丙（C）3种血清型，近年来新发现的流感病毒归丁（D）型。其中甲型流感病毒是能够感染人类并导致呼吸系统疾病的主要型别，其经常发生抗原变异，根据其主要表面糖蛋白又进一步分为H、N亚型，如常见的能够感染人体的H1N1、H7N9流感病毒等。

图6 甲型流感病毒，图片来源于参考资料10

据我国疾控中心2020年1月全国法定传染病报告显示（数据来源于国家卫生健康委网站），自2019年12月份以来全国各省份陆续进入流行性感冒冬季流行季，流行性感冒活动水平不断上升，并相继达到流行高峰期，流行性感冒发病人数达986543例，死亡人数达108例。

用来预防流感的疫苗称为流感疫苗，接种流感疫苗是有效预防和控制流感的主要措施之一。流感疫苗可在每年9-11月接种，通常在接种后的2～3周获得免疫力。成年人接种流感病毒疫苗可产生70%-90%的保护率，在儿童、老年人等易感人群中，疫苗保护率也可达到30%以上。但是，随着流感病毒的频繁变异，疫苗匹配性越来越差，每年流感疫情可造成数千人死亡和巨大的经济损失，研发高质量流感病毒疫苗迫在眉睫。

4疫苗开发技术路径

第一个真正意义上的疫苗接种——用牛痘来预防天花是由英国多塞特郡的奶牛饲养工Benjamin Jesty完成的。虽然Jesty既不是医生也不是科学家，但他注意到这样一个事实，那就是当地挤奶女工通过感染牛痘而获得了对天花的免疫力，并且他从中总结出这样一条原理：接种一种危害较小的疾病（如牛痘），可以对另一种危害大得多的疾病如天花提供保护。之后，Jenner在更大范围内证明了接种牛痘对人类最致命的灾难之一——天花的价值。

基于上述理论和实践，19世纪70年代晚期，Pasteur借鉴了减毒-传代修饰-毒力回复的概念，对鸡霍乱弧菌进行减毒处理的工作，开启了细菌减毒传代培养技术的先河。减毒/灭活疫苗技术经过在炭疽、狂犬病和猪霍乱疫苗中的进一步优化和实验，最终完成了减毒传代培养技术储备，实现了细菌/病毒灭活和减毒活疫苗制备。截止到20世纪初期，共有五种人用疫苗投入使用：牛痘疫苗和狂犬病疫苗两种减毒活疫苗，以及伤寒、鼠疫和霍乱等灭活疫苗。20世纪上半叶，多种病毒毒株被分离出来，更关键的是Goodpasture开发了使用鸡胚绒毛尿囊膜替代雪貂和小鼠培养病毒的技术。这种既便宜又安全的病毒培养技术为疫苗的产业化发展奠定了基础。而到了20世纪下半叶，随着病毒能够通过细胞静置培养传代，疫苗的发展开始进入黄金期。之后组分疫苗、结合疫苗相继问世，而随着DNA重组技术的大规模应用，重组疫苗逐渐成为热点。近年来，重组病毒载体疫苗受到了广泛的重视，它是将外源保护性抗原基因插入到病毒基因组内获得重组病毒，免疫机体后表达出相应的目的蛋白，从而诱导免疫应答。重组病毒载体疫苗具有插入外源基因长、接种途径多、能诱导体液免疫和细胞免疫反应及易生产制备等特点，如康希诺研制的埃博拉疫苗和新冠疫苗都是采用的腺病毒载体。而自从独角兽公司Moderna登陆Nasdaq之后，mRNA疫苗也开始进入人们的视线。虽然目前大多数利用mRNA诱发免疫反应的工作都集中在肿瘤领域，但是在这次新冠病毒疫苗开发中，mRNA疫苗也展现了不同寻常的效率和潜力。

表1 人用疫苗的发展历程及概况

来自：《Vaccines 疫苗学（第5版）》、CDE网站公开信息等

表2 疫苗不同开发路线的特点

来自：光大医药--新冠疫苗知多少及公开信息

表3 新冠疫苗研发技术路径

来自：公开信息，截止时间至2020年6月19日，信息不完全收录

新冠肺炎爆发后，全球医药公司和科研机构积极行动，通过灭活病毒、重组蛋白、病毒载体、质粒载体、mRNA等多种途径开展疫苗研发。到目前为止，每种开发途径下均有产品进入到临床研究阶段。这说明，针对同一种病毒，可以通过多种路径进行疫苗的开发。而究竟哪种途径效率最高、效果最好，则需要case by case去评价和尝试。

表4 常见人类病毒感染性疾病及治疗药物

来自：【平安证券】抗病毒药物方兴未艾，仍存大量未满足需求

近年来，SARS、埃博拉、MERS、2019-nCoV等病毒粉墨登场，全球化更是让病毒的传播有机可乘。除针对流感、乙肝和丙肝外，多数常见人类病毒感染性疾病（如表4所示）无有效治疗药物。2020年6月10日，中国北京在55天无新冠病毒感染后，北京市西城区出现一例新冠肺炎确诊病例，截止至6月28日24时，北京新增318例感染病例。单纯依靠控制传染源、切断传播途径的方式控制疾病的流行会对经济社会发展产生较大影响，疫苗仍然是防控病毒性传染病的主要手段。依托于生物技术的进步，我们坚信疫苗终将战胜病毒，这只是时间的问题。

参考文献：

1、【中银医药】疫苗行业深度报告：市场篇&技术篇——未来十年为什么看好中国的疫苗产业？

2、【光大医药】新冠病毒疫苗知多少

3、【平安证券】抗病毒药物方兴未艾，仍存大量未满足需求

4、《疫苗学（第五版）》

5、《大流感：最致命瘟疫的史诗》

6、《疫苗的史诗》

7、P D Minor. Poliovirus biology[J]. Structure, 1996, 4(7):775.DOI：10.1016/S0969-2126(96)00084-6

8、Mattias Karlén , The Nobel Committee for Physiology orMedicine.

9、Livingston Christine, Ramakrishnan Dhivya, etc. Identifying and Characterizing Interplay Between Hepatitis B Virus X Protein and Smc5/6. Viruses. 2017 Apr 3;9(4):69.  DOI：10.3390/v9040069.

10、Luo M . Influenza Virus Entry[J]. Advances in Experimental Medicine & Biology, 2012, 726:201-221. DOI：10.1007/978-1-4614-0980-9_9

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