从GCP及各主体职责的角度，理解临床试验的内涵！

强森专栏作者
从事新药研发！学习一切与新药相关的知识！药学领域的一名小学生！临床试验数据，对于药品从业人员来说，至关重要。一个品种临床数据的好坏，不仅直接关系到其所在公司的股价整体走势，甚至会关系到其所在适应症领域的动态。那么，临床试验数据是怎么来的？除品种自身质量外，还需要哪些主体来辅助其成功上位？现，将从药物临床试验管理规范（GCP）及各相关主体的角度，来共同理解临床试验的实操和真正内涵。 01

是什么原因推动了GCP的发展？

总的来说，是“药害事件”+“数据造假”。
上世纪60年代的“反应停”事件，为GCP的诞生起到了助力的作用；1964年，在芬兰赫尔辛基召开的第18届世界医学大会上宣读了指导医生进行人体生物医学研究的建议，“赫尔辛基宣言”由此诞生；20世纪60年代，美国发生了3大科学研究造假行为，即Willowbrook州立学校事件、犹太慢性病医院事件、Tuskegee试验，这说明仅有“宣言”是不够的，由此，美国于1977年提出了临床试验质量管理规范的概念；20世纪90年代初，为了使在全球无论何地进行的临床试验都遵守同样的规则，人们决定将代表国已制定的法规结合在一起，ICH-GCP诞生。图1：英国的一位海豹畸形儿和她的父亲，（图片来源：doi: 10.3866/PKU.DXHX201904021）
1988年起，我国便开始酝酿制订GCP。1988-1994年为收集信息阶段，为了起草一个比较好的GCP初稿，我国派专业人士赴WHO的GCP指南定稿会了解情况，邀请有关专家介绍WHO的GCP指南，还积极收集各国的GCP指南并翻译成册供各方参考；1994年卫生部药政局举办了GCP起草的研讨会。1995-1997年为GCP起草及定稿阶段，初稿起草后，卫生部曾多次举办GCP研讨会，征求了卫生部药品评审委员和中医中药方面法规专家的意见，两易其稿而成。1998年3月，《药物临床试验管理规范》(试行)由我国卫生部颁布，1999年9月正式颁布实施；后逐步完善修订多次。
图2：国家1999年首次颁布的《药物临床试验管理规范》（现已废止）
 
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GCP核心内容有哪些？

首先，规范的核心目的是要“保证药物临床试验过程规范，数据和结果的科学、真实、可靠，保护受试者的权益和安全”。

紧接着，定义了什么是“临床试验”（即指任何在人体进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性）；什么是“GCP”（即Good Clinical Practice-《药品临床试验质量管理规范》）；以及GCP都涵盖哪些内容（即包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析、总结和报告），等等。图3：临床试验相关改革的重大一步 03

伦理委员会-地位显著！

首先要知道，项目不通过伦理，是无法进行临床试验的；临床试验开展前，必须获得伦理委员会的书面批准！
图4：伦理委员会-责任重大

而伦理委员会的职责是保护受试者的权益和安全，并对药物临床试验的科学性和伦理性进行审查。由此可见，伦理委员会的组成成员对于药品属性的理解，绝对不亚于研究者，所以研究者应尽可能详细的将研究内容真实、完整的递交上去，甚至一些预试验的试验结果，也是要有所考虑的。

表1：伦理委员会需要审查的文件

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伦理委员会的组成

那么，既然伦理委员会肩负如此责任，其实如何组建的呢？GCP明确规定，伦理委员会应分别有医药相关专业人员、非科学专业背景人员、非临床试验单位成员，并有不同性别的委员，至少5人组成。所有成员均有伦理审查的培训和经验，能够审查临床试验相关的伦理学和科学等方面的问题。
不过，经历了这么多年的研究，伦理委员会也是按照其制定的SOP来实施审评工作。且若伦理审查需要，可邀请伦理委员会成员以外的相关领域专家参与审查工作，但不参与投票。这里强调下，创新药物临床试验的伦理和科学性的审查，应邀请更多相关专业的专家参加。 05

项目研究者需要怎样的条件？

GCP在对伦理委员会进行要求后，紧随其后即对研究者进行了要求。
首先，研究者须具有在其供职的医疗机构的执业资格；具备临床试验所需的专业知识、培训经历和承担临床试验的经验；并能向申办者、伦理委员会和药品监督管理部门提供最新的工作履历和相关资格文件。
同时，须熟悉申办者提供的临床试验方案、研究者手册、试验药物相关资料信息，同时，遵守GCP和临床试验相关的法律法规。而在具体工作方面，研究者须按时完成项目的受试者入组、试验的开展，并确保临床试验数据的真实性、完整性和准确性。
图5：NMPA规定研究者及临床机构的要求 06

项目申办者需要怎样的条件？

首先，申办者应把保护受试者的权益、保障其安全以及试验结果的真实、可靠，作为临床试验的基本出发点。同时，应建立药物临床试验的质量管理体系，涵盖临床试验的整个过程，包括临床试验的设计、实施、记录、评估、结果报告和文件归档。质量管理包括有效的试验方案设计、收集数据的方法及流程、对于临床试验中重要的问题做出决策的信息采集。
其次，申办者要负责制定、实施和及时更新有关临床试验质量保证和质量控制系统的SOP，确保临床试验的进行、数据的产生、记录和报告均遵守试验方案、本规范和相关法律法规的要求。临床试验和实验室检测的全过程均需严格按照质量管理SOP进行。数据处理的每一阶段均有质量控制，以保证所有数据是可靠的，数据处理过程是正确的。在整个过程中，申办者可选用有资质的生物统计学家、临床药理学家和临床医生等参与试验，包括设计试验方案和CRF、制定统计分析计划、分析数据、撰写中期和最终的试验总结报告。 07

CRA到底都负责哪些工作？

整个临床过程，需要专门的人员对试验过程进行监查，即临床监查员（CRA），通常由申办者指派；监查的目的是为了保证试验中受试者的权益，保证试验记录与报告的数据准确、完整，保证试验遵守已批准的方案和有关法规。监查的范围和性质取决于临床试验的目标、目的、设计、复杂性、盲法、样本大小和试验终点等。
整个监查计划应特别强调保护受试者的权益，保证数据的真实性，保证应对临床试验中的各类风险。计划应描述监查的策略、对试验各方的监查职责、监查的方法，及应用不同监查方法的原因；监查计划应该强调对关键数据和流程的监查。监查计划应遵守相关政策和法规要求，并按制定好的SOP“严格”执行！
监查员是申办者和研究者之间的主要联系人。在试验前确认研究者具备足够的资质和资源来完成试验，医疗机构具备完成试验的适当条件，包括人员配备与培训情况，实验室设备齐全、运转良好，具备各种与试验有关的检查条件。监查员了解研究者在临床试验过程中对试验方案的执行情况；确认在试验前所有受试者均签署了书面的知情同意书；确保研究者收到最新版的研究者手册、所有试验相关文件、试验必须用品，并按照法规的要求实施；保证研究者和所有参加试验的人员对试验有充分的了解。监查员确定发生了偏离临床试验方案、SOP、GCP和相关法规要求的情况，应及时与研究者进行沟通，并采取适当措施防止偏离再次发生。图6：CRA繁重的工作内容
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硬核内容~试验方案，都有哪些要求？

除基本资料外，须阐明试验药物在非临床研究和临床研究中与试验相关的、潜在的临床意义的发现；阐明对受试人群的已知的、潜在的风险和获益；试验用药品的给药途径、给药剂量、给药方法及治疗时程的描述，并说明理由；描述试验的目标人群；注明临床试验相关的研究背景资料、参考文献和数据来源，等等。
表2：试验设计具体要求
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最后聊聊《研究者手册》

《研究者手册》，由申办者提供，是关于试验药物人体研究的药学、非临床和临床资料的汇编，其内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的（包括以前的和正在进行的试验）资料和数据。其目的是帮助研究者和参与试验的其他人员更好地理解和遵守临床试验方案，帮助研究者理解临床试验方案中诸多关键的基本要素，包括临床试验的给药剂量、给药次数、给药间隔时间、给药方案、给药方法，主要和次要疗效指标和安全性的观察和监查。
申办者必须制定研究者手册修订的书面程序，照此程序研究者手册在试验期间至少每年审阅和修订一次。根据新药临床试验的研发步骤和临床试验过程中获得的相关药物安全性和有效性的新信息，研究者手册可能需要更多次地进行修订。申办者获得的这些重要的新信息，在研究者手册更新之前，也应先告知研究者，必要时与伦理委员会和/或药品监督管理部门沟通。申办者负责更新研究者手册并及时送达研究者，研究者负责将更新的手册递交伦理委员会。
研究者手册内容包括：保密性陈述、签字页、目录、概要、引言、试验用药品的物理学、化学、药学特性和结构式、非临床研究、非临床药理学、动物体内药物动力学和药物代谢、毒理学、人体内作用、人体内的药物动力学和药物代谢、安全性和有效性、上市销售情况、数据概要和研究者指南、注意事项、参考资料、已发表文献、报告要求、参考资料应在每一章节末列出。 10

小结

通过上述介绍，我们可以更清晰的了解到，一份临床数据短短几百字的报告，背后付出了多少的努力，这还不算临床前/临床开发过程中的CMC过程...在经历过临床试验数据自查之后，我国的临床试验已越来越值得信赖，越来越走向正轨。同时，临床试验备案制也形成了巨大的助力。但，在试验的准入及过程中的灵活性方面，还需要进一步扩展，比如澳大利亚的药物临床试验经验，就值得学习。当然，现在的临床研发状态相比于早年已经是很好很好的了！ 

参考：

1. NMPA《药品临床试验质量管理规范》

2. ICH-GoodClinical Practice

3. CNKI数据

4. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2080/228681.html

5. NMPA官网

6. ICH官网

7. 《赫尔辛基宣言》

8. FDA官网

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