阿达木单抗生物类似物的崛起

阿达木单抗注射液是全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子ɑ（TNF-ɑ）单克隆抗体，最早由美国制药公司开发，商品名为修美乐，2002年首次获得美国FDA批准。它能特异性地与可溶性人TNF-ɑ结合并阻断其与细胞表面TNF受体p55和p75的相互作用，从而有效地阻断TNF-ɑ的致炎作用。除此之外，阿达木单抗还可能通过结合跨膜TNF-ɑ，产生诱导细胞凋亡等效应，清除一部分致病的靶细胞。随着适应症的不断拓展，这个品种很快创造了药物销售的奇迹。自2012年之后，阿达木单抗就一直雄居全球处方药销售额的榜首，取代立普妥成为新的“药王”。

阿达木单抗生物类似物的全球崛起

2018年度，原研厂家艾伯维的修美乐全球销售额增长至205亿美元，再次刷新了单药品种的年度销售纪录。据统计，从2003年开始上市销售截至2018年底，修美乐的累计销售收入已高达1329亿美元，其中美国市场占比超65%。如此巨大的蛋糕，难免让人垂涎，国内外不少药企竞相跟随仿制。在欧洲市场,修美乐于2018年10月失去专利保护后，Imraldi(三星Bioepis)、Amgevita(安进)、Cyltezo(勃林格殷格翰)、Hyrimoz(山德士)、Hulio(迈兰/协和发酵)等多款生物仿制药陆续登陆市场，并迅速侵占欧洲市场份额。据报道,截至目前，Imraldi已经占据了这一生物仿制药欧洲市场的最大份额，安进Amgevita紧随其后。

表1. 全球阿达木单抗生物类似物获批情况

数据来源：中国临床试验注册中心，信息不完全收录 修美乐的抗体专利分别于2016年、2017年及2018年在美国、中国及欧洲期限届满失效，其在全球市场的垄断地位将逐渐受到生物类似物的挑战。自2018年起，受全球生物类似物的冲击，原研药修美乐的销售额预期将从2018年的205亿美元下降到2023年的123亿美元。和原研药相比，生物类似物研发成本较低，因而具有明显的价格优势，预计2023年全球生物类似物市场规模达到40亿美元。由于生物类似物的占比不断提升，且比原研药具有价格优势，阿达木单抗整体的市场规模呈下降趋势。图1. 2018—2023年全球阿达木单抗市场规模趋势分析和预测

阿达木单抗在中国修美乐在全球是个超级重磅炸弹，在中国却不然，远不如全球市场那么风光。对国产厂家来说，短期目标可能不是打败原研药，而是怎么把这个品种的市场做大，这里面定价策略和医保非常关键。一个尴尬的事实是，修美乐在中国上市近10年，销量却依然没有起色。中国医药工业信息中心的PDB数据显示，2017年修美乐在国内样本医院的销售额仅1800万元左右。据此推算，修美乐在国内的销售额或不到其全球销售总额的1%。
阿达木单抗是一种可自我注射的生物治疗药物，目前为止，在国内获批三个适应症，分别是类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病。粗略估计，三种基本存量患者都是500万人左右，共计1500万人。很难想象，如此大的存量患者却仅仅支撑起不足1%的对应销售额。究其原因，治疗费用过高是原研药在国内渗透率较低的根本原因，而生物类似物研发低于原研药，具有较明显的价格优势。阿达木单抗原研药修美乐年花费约为20万元，如考虑该药物生产商艾伯维在中国的4+6赠药计划，年费用约为6万元，这对于很多需要长期用药的自身免疫系统疾病患者的家庭造成了极大的负担。
2019年以来，全国多地公布修美乐降价，最初由每支7600元降至3160元，降幅将近六成。业界一致认为修美乐此举是为进入医保做铺垫。至2019年底，国家医保谈判结果公布，修美乐以1290元/支进入国家乙类医保，价格较之前下降了83%。按照患者每两周皮下注射1支来计算，每月费用为2580元，这个费用已经低于同类产品价格水平。该协议有效期为2020年1月1日至2021年12月31日，修美乐价格的下降有望显著提高阿达木单抗在中国市场的渗透率。
垄断阿达木单抗原研药修美乐核心专利于2016年在中国到期，许多中国企业致力于突破国外原研药的阿达木单抗市场垄断。目前，百奥泰和海正药业的阿达木单抗生物类似物已于2019年底正式获批。百奥泰经过多轮修改定价以后，最终售价与海正药业相当，为1150元每支，对进入医保的修美乐构成一定威胁。由于销售渠道复杂，前两季度的具体销量尚无官方统计结果；信达生物、复宏汉霖、君实生物等企业的阿达木单抗生物类似物已向NMPA递交NDA，预计随着阿达木单抗生物类似物的上市，中国市场的阿达木单抗渗透率将快速提高，市场规模有望快速提升，预计于2023年将达到47亿元，2019年到2023年的年复合增长率为291.4%，预计2025年将达到80亿元，2023到2025年的年复合增长率为23.4%。图2. 2020—2025年中国阿达木单抗市场规模预测
未来展望截止目前，阿达木单抗及其生物类似物已在全球90多个国家和地区上市,获批适应症包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、幼年特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎等17 个。随着国内适应症逐步扩大以及国家医保介入，相信阿达木单抗将会在国内再创销售辉煌，未来可期，我们拭目以待。

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