最近大家都在被各种集采挂网中标、各种高大上新靶点药物、单抗药物、细胞治疗药物的研发进展轮番轰炸。化药仿制药会被高大上的创新药洪流淹没吗？没有厚实家底的企业会彻底被隔绝在创新药的研发圈子之外吗？今天就给大家盘点一批在日本上市的确实以临床需求为导向，且设计心思巧妙的化学药品。
这些品种若现在仿制，恰逢其时，大概率可脱离集采红海但又不脱离临床大适应症领域，市场空间可期。另外，我们还可以吸取其设计研发思路去做改良型新药，已上市药物活性成分新适应症的开发、优化API结构降低严重不良反应、基于临床已有需求药物制剂的开发等等都是可走之路。化药改良新药的研发通常基于已上市的活性成分，具有明确的临床需求和改良方向。相比于创新药，其研发成本低（大概率简化临床前药理毒理研究内容）、研发周期短、临床研究标的清晰明确成功率高，具有重要社会意义和临床价值。大家可以仔细解读一下2020年6月国家局药审中心发布的《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，路就在前方。
薄荷脑口服溶液，主要成分L-薄荷醇，原研厂家为Nihon Pharmaceutical，该品种于2010年12月在日本上市，商品名为Minclea，用于上消化道内镜检查及治疗时抑制胃肠道的蠕动。
图片来源于Nihon Pharmaceutical 官网
本品包装呈预灌封的形式，给药途径通过内窥镜钳口向胃幽门前庭部散布，有效减少胃肠蠕动，既减少病人痛苦，又便于医生观察，提高诊断和治疗的效果。比较临床试验显示：上消化道内镜治疗临床试验中胃肠蠕动为轻度（第2度）以下的，本品组85.4%，安慰剂组为39.0%。另外，本试验中患者胃肠蠕动轻度以下平均持续时间为1840秒，安慰剂组仅为1340秒。上消化道内窥镜检查目前在我国已经得到广泛普及。上消化道内镜检查对上消化道出血是首选检查措施，并可同时进行内镜下止血治疗。对于表浅溃疡来说，内镜诊断更为准确、敏感。内镜检查更有助于上消化道早期病变的发现，可以明显提高上消化道肿瘤早期发现的检出率，因此也用于自然人群的普查。目前国内市场上还没有相同类型（给药方式、作用机制、疗效相同）的药物上市，在当前胃肠镜检查十分普遍已经可作为常规体检项目的今天，该品种必然有立足之地。国内当前上市申报现状
2012年原研公司在国内申请进口，2015年获批临床，2018年完成临床试验，2019年10月报产，当前正在审评当中。另有济南百诺医药科技开发有限公司2013年12月申报该品种，2016年获批临床，2018年成都迪康药业股份有限公司开展在健康受试者人体内药代动力学试验，尚无进展。
当前原研已完成临床研究报产申报中，现在仿制药研发申报正当时，4类口服溶液剂首仿上市省时省力，你懂的。另外，该品种也是已上市药物活性成分开发新适应症的典型案例，无发现合成新化合物的艰难，无需复杂的临床前研究，开发风险和成本嗖嗖降低，上市预期和收益蹭蹭上涨。
商品名Kremezin，活性成分：沥青基球形活性炭（日本原研说明书中描述：石油系烃由来的球状微粒多孔碳，在高温氧化及还原处理得到的球形吸附炭）。1991年在日本上市颗粒 2g/包；胶囊 200mg/粒，2017年上市速崩片500mg/片。适应症：慢性肾机能不全及尿毒症，作用在于延缓慢性肾衰竭患者之透析起始时间以及改善慢性肾衰竭患者的尿毒症状。原研厂家：日本吴羽化学，现已改名为三菱田边制药。该品种具有吸附性的球型微粒剂型，直径为0.2-0.4mm的黑色球形颗粒，里外布满了许多纳米大小（20-15000nM）的孔洞，本品通过吸附肾功能衰竭病人胃肠道内的尿毒症毒素，改善血清肌酐清除率、尿素氮含量，延缓慢性肾功能衰竭(CFR)病人开始进行血液透析的时间，改善CRF病人的尿毒症症状。本品与普通活性炭的区别除了对毒素吸附量大外，还具有对肠胃道内消化酶的吸附量小，显著降低了便秘的发生几率。该品种自1991年上市一来销量一直稳步攀升，保持年均10%的速度增长，自2011年该品种在日本国内销售额突破100亿日元达到117亿日元后，该品种的销售额一直维持在100亿日元左右，年销售额峰值更是达到126亿日元。对于一个上市二十余年的老品种来说实属难得。慢性肾功能衰竭患者的有效治疗方法为肾透析，每年各国政府及个人用于肾透析的医疗费用相当大。球形活性炭可有效缓解慢性肾功能衰竭病人的症状，延缓透析导入期，提高患者生存质量，另外也减轻政府和患者个人的经济开支，这是该品种最优秀之处。该品种目前在国内没有处于申报活跃期的厂家，仅有上海汇合达投资管理有限公司 2007年曾经申报过该品种并取得临床批件，无后续进展。从仿制药开发角度来说，该品种针对的适应症人群大，已有销售额亮眼，且国内无仿制，非关注热点品种，值得一看。另外该品种属于典型的API结构优化的成功案例，通过新技术将其与普通活性炭区别开来，身价倍涨，临床价值和临床意义倍增。日文商品名为アートセレブ脳脊髄手術用洗浄灌流液，剂型剂量：溶液剂，500mL/袋。本品种由两部分组成，使用时上部和下部混合，第一部分：体积为150mL，为葡萄糖和电解质溶液，pH值约4.4（4.0-4.8）第二部分：体积为350mL，为电解质溶液，pH值约7.3（7.0-7.8）。适应症：用于穿颅开颅手术的清洗，脊髓疾患手术的清洗和神经内镜手术的灌流。原研公司：大冢制药工厂。该品种于2008年5月在日本上市。
经调研，目前国内外在穿颅开颅手术中使用的灌注液有生理盐水、乳酸林格氏溶液和人造脑脊髓液（CSF）。当前临床使用的人造脑脊髓液是由医院自行配置的，尚无统一的标准，配置环境以及过程相对复杂，临床使用风险大且不方便。根据检索查询相关文献，国内使用人工脑脊液的临床脑科治疗包括颅内感染、脑室出血、脑膜炎、脑外伤颅内处理、颅内肿瘤切除、蛛网膜下腔出血等等。国内研究显示人工脑脊液用于脑科手术灌流手术效果以及患者预后均优于生理盐水，可明显降低生理盐水置换所带来的对脑组织的再损伤，也可减少术后脑水肿的发生率。人工脑脊液用于颅内感染和脑膜炎的脑脊液置换和鞘内带药的效果也优于生理盐水以及静脉注射给药。该品种最大的优势在于已有临床应用基础且确有临床需求，其在脑外科手术中的应用在国内外均有研究和认识且医生的观点普遍认为本品的临床效果优于目前主流应用的生理盐水，无成品药物形式上市（除日本以外），也许是限制其使用的最大因素。总体来说是一个值得进一步推广和应用的药品。另外，从新药开发的角度来看，该品种属于在已有临床应用和需求的基础上找到的品种。该类新药的立项与临床需求紧密连接，符合现今对于新药开发的需求，后续的临床试验风险也有很大程度的降低。实力雄厚的大企业可以大刀阔斧的走全新创新药、潮流生物药、前沿细胞药的研发之路。有自己专长和特色的中小企业和研发企业完全可以走特色仿制药和确有临床需求的改良型新药的研发之路。百花齐放、各有精专才是医药行业健康发展的方向，也是对于当前国家对于医药研发要以临床需求为导向的积极响应。
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