传奇生物—如何书写“传奇”？

向东专栏作者
追踪新药研发进展，用文字与数据堆砌药圈动态。

8月5日，药品审评中心（CDE）公示了首个拟突破性疗法，公告显示南京传奇生物旗下生物制品1类新药LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂（简称：LCAR-B38M细胞制剂，又名LCAR-B38M/JNJ-4528）拟纳入突破性治疗药物名单。值得一提的是，自药监局7月8日发布《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》文件到公示正好短短一个月时间。

 那么，传奇生物是怎样一家企业呢？                       
图1. 传奇生物logo 来源：传奇生物官网


传奇的起源

 21世纪以来，生物制药行业蓬勃发展，在老牌药企稳步增长的同时，创新型生物制药企业也新兴发展起来。在这样的大环境下，服务于这些药企的CRO/CMO/CDMO类企业也依附于生物制药企业的发展也蓬勃生长起来。 传奇生物的母公司金斯瑞生物即是在上述大背景下产生的CRO/CDMO类企业，其于2002年在美国新泽西成立，自成立以来便立足于基因合成技术，作为生命科学研究与应用服务及产品供货商将其技术应用于从基本生命科学研究到转化生物医药研发、工业合成产品及细胞治疗解决方案的多个领域。 也许是一开始就志向高远；也许仅仅是在长期的业务中积累了足够的经验与资本后不甘现状。不管怎样，在进入这个领域12年后，服务商金斯瑞生物不再仅仅满足于单纯的CRO/CDMO业务，开始尝试更具创新性的创新药物研发。 就这样，2014年金斯瑞生物成立了子公司传奇生物。彼时，CAR-T细胞疗法方兴未艾，但由于该领域尚未有上市产品，该疗法的前景充满未知风险，很多其他企业对于是否进军这一领域充满疑虑。不同于其他企业，传奇生物自成立就将自身的发展立足于CAR-T细胞疗法。传奇生物敢于这般，离不开母公司金斯瑞生物的支持。 金斯瑞生物旗下主要有四大平台，皆服务于不同的业务场景。其中，细胞治疗平台为难治性疾病（包括癌症及炎性疾病）患者提供细胞治疗解决方案，传奇生物的诞生正是基于这一平台。依靠这一平台，传奇生物产出了其CAR-T细胞治疗核心产品LCAR-B38M/JNJ-4528，也正是基于这一款产品，传奇生物才获得资本市场的青睐得以赴美上市。


传奇CAR-T疗法LCAR-B38M/JNJ-4528

 自2014年成立，默默耕耘几年后，在2017年6月，传奇生物凭借LCAR-B38M/JNJ-4528 CAR-T细胞疗法治疗复发性难治性多发性骨髓瘤的数据（100%的客观缓解率）一鸣惊人，成为当时业界最亮眼的黑马。 图2. LCAR-B38M/JNJ-4528来源：传奇生物官网  其后，传奇生物LCAR-B38M/JNJ-4528的发展一帆风顺，于当年12月在中国递交临床申请并获CFDA受理，不久后又被CDE拟纳入优先审评程序药品注册申请中。强生旗下的杨森制药也关注到了迅速崛起的传奇生物，并很快与传奇生物签订了全球化合作协议，共同开发、生产和销售LCAR-B38M/JNJ-4528，首笔预付款高达3.5亿美元。接下来，LCAR-B38M/JNJ-4528又获美国FDA的IND批准；2019年，获得FDA授予的孤儿药资格、FDA突破性疗法认定以及欧洲药品管理局PRIME资格。 CAR-T（嵌合抗原受体T 细胞）疗法作为目前临床上使用的免疫治疗方案之一，其是经人工改造后的T 淋巴细胞。通过基因工程的方法向T 细胞导入一段人工改造的DNA，这段DNA 能表达产生识别肿瘤相关抗原的抗体和T 细胞活化序列的融合蛋白（即CAR 结构），使得T 细胞以抗原依赖、非MHC 限制的方式结合肿瘤抗原，识别并杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。 目前全球已上市的CAR-T 产品有诺华的Kymriah和凯特的 Yescarta 、Tecartus三款，三者均以CD19 为靶点，在急性淋巴细胞白血病、大B 细胞淋巴瘤、复发/难治性套细胞淋巴瘤等血液肿瘤上取得了非常好的治疗效果。而传奇生物的LCAR-B38M/JNJ-4528则靶向B细胞成熟抗原（BCMA），该疗法结构新颖，含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体，抗体亲和力较强。 LCAR-B38M/JNJ-4528在2017年首次亮相ASCO时，便以100%的客观缓解率技惊四座。由于当时该研究完全由国内研究者开展，因此人们对其数据有效性存在一定的疑虑，然后后期一次次在国外开展的临床试验的数据更新让人们打消了疑虑。 2019年第61届美国血液学会(ASH)年会上，杨森公布了LCAR-B38M/JNJ-4528的Ib/II期临床研究CARTITIDE-1的中期结果。LCAR-B38M/JNJ-4528在治疗29名R/R MM患者时表现出优异的疗效，中位随访时间为6个月时，客观响应率达到100%。其中，69%的患者获得完全缓解，86%的患者获得非常好的部分缓解(VGPR)及以上。29名患者中有27名患者没有出现疾病进展。 

图3. CARTITIDE-1的最新研究结果 来源：2020 ASCO会议

 在今年ASCO年会上，杨森又公布了CARTITIDE-1的最新研究结果。结果表明，在中位随访时间为11.5个月时，29名患者中有86%达到严格的完全缓解，高于2019 ASH年会发布的69%。97%的患者达到非常好的部分缓解(VGPR)及以上，高于上次发布的86%。 目前在世界范围内除了LCAR-B38M/JNJ-4528外，临床进展较快的靶向BCMA的CAR-T疗法产品还有BMS与Bluebird(蓝鸟)共同开发的BCMA-CAR-T产品Ide-cel，该产品已于今年3月份向美国FDA递交了生物制品许可申请（BLA），但因FDA认为BLA中的化学、制造和控制模块需要进一步细节所以拒绝了该申请。但由于不涉及提供额外的临床或非临床数据，所以BMS计划在7月底之前重新提交BLA。 LCAR-B38M/JNJ-4528作为与Ide-cel处在同一赛道的直接竞品，在上市时间上将大概率落后于后者，当然上市时间只是药物销量的其中一个决定因素，最终的决定性因素还是药物的疗效与安全性，所以两者谁胜谁负犹未可知。


以CAR-T为核心  布局细胞治疗领域

 在LCAR-B38M/JNJ-4528一次一次惊艳人们的同时，传奇生物并没有止步于此，目前其研发管线已开发出了多个针对不同肿瘤的CAR-T产品，包括针对非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B 细胞淋巴瘤(DLBCL)的LB1909、针对急性粒细胞白血病(AML)的LB1910、针对T 细胞淋巴瘤(TCL)的LB1901、针对非霍奇金淋巴瘤(NHL)等的LB1905、针对胃癌或胰腺癌的LB1904、针对卵巢癌的LB1902、以及针对艾滋病的LB1903等。  图4. 传奇生物研发管线 来源：传奇生物官网 在CAR-T疗法之外，传奇生物还积极探索其他细胞疗法，形成了CAR-T细胞疗法、TCR-T（T细胞受体嵌合型T细胞）细胞疗法、同种异体细胞疗法三大技术平台，意在深耕细胞治疗领域。 其中，TCR-T细胞疗法与CAR-T细胞疗法都是作为当前过继性细胞回输治疗ACT技术两大最新的免疫细胞技术，但是CAR-T细胞疗法目前对血液肿瘤疗效显著，而对于实体瘤效果不甚理想。而TCR-T细胞疗法已在国内外治疗难治复发性黑色素瘤、滑膜肉瘤、多发性骨髓瘤和肺癌等临床试验研究中，展示了良好的安全性和有效性，是目前最有可能在实体瘤取得突破的T细胞免疫疗法。这与CAR-T疗法形成了有益互补，加上其在开发同种异体细胞疗法，传奇生物未来在细胞治疗领域的成就很有想象空间。


结语

 目前来看，传奇生物的发展还有很大的空间。从其研发布局来看，其发展思路就是以CAR-T细胞疗法LCAR-B38M/JNJ-4528为核心产品，吸引资本及人才的融入，在此坚实的基础上凭借其在CAR-T细胞疗法上的技术优势进一步拓宽相应产品线；与此同时布局TCR-T细胞疗法、同种异体细胞疗法作为目前CAR-T疗法的有益补充拓宽适应症布局。 在如今各大药企研发管线百花齐放的现状下，传奇生物在研发布局上聚焦于其具有优势的细胞疗法领域，做到了不贪大不求全，真的难能可贵。总的来说，传奇生物的发展之路对其他创新型生物制药企业的发展极具参考意义。 

参考来源

[1] 金斯瑞生物官网

[2] 传奇生物官网

[3] 传奇生物招股说明书

[4] 兴业证券《全球基因服务龙头，冉冉升起的细胞治疗新星》

[5] 2020 ASCO会议

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