Genentech宣布FDA批准Gavreto（pralsetinib）治疗成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌

美国食品和药物管理局（FDA）已批准加夫雷托™（pralsetinib）用于治疗经FDA批准的试验检测到的转染过程中转移重排（RET）融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）。这一适应症是在FDA的加速批准程序下根据第一/二期ARROW研究的数据批准的。对该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。Gavreto是一种每天一次的口服精确治疗，旨在选择性靶向RET改变，包括融合和突变。

FDA批准Gavreto治疗RET融合阳性的非小细胞肺癌是朝着我们的目标迈出的重要一步，我们的目标是为每一个被诊断出肺癌的人提供一种有效的治疗方案，无论其类型的疾病多么罕见或难治，Levi Garraway医学博士说，我们仍然致力于根据特定的基因组或分子改变为癌症患者寻找个性化的治疗方案，我们期待与Blueprint Medicines合作，进一步探索Gavreto在多种RET改变的肿瘤类型中的潜力。”

RET激活的融合和突变是许多癌症类型的关键疾病驱动因素，包括NSCLC和甲状腺髓样癌（MTC），而选择性靶向这些基因改变的治疗方案是有限的。在非小细胞肺癌中，RET融合约占1-2%。对这些融合进行生物标志物检测是识别符合Gavreto治疗条件的人的最有效方法。

该批准是基于I/II ARROW研究的结果，在该研究中，Gavreto显示，87例非小细胞肺癌患者接受铂类化疗后，总有效率（ORR）为57%（95%CI:46%，68%），完全缓解率（CR）为5.7%，中位缓解时间（DoR）未达到（95%CI:15.2个月，未达到）。在27例接受治疗的非小细胞肺癌患者中，ORR为70%（95%CI:50%，86%），CR率为11%。最常见的不良反应（≥25%）是疲劳、便秘、肌肉骨骼疼痛和血压升高（高血压）。

加夫雷托现在是美国食品药品管理局批准的基因泰克治疗肺癌的第六种药物。FDA批准了Gavreto治疗RET融合阳性NSCLC的突破性治疗，这类非小细胞肺癌是在铂类化疗后取得进展的，而RET突变阳性的MTC需要全身治疗，并且没有可接受的替代治疗方法。

FDA还批准了Gavreto治疗晚期或转移性RET突变型MTC和RET融合阳性甲状腺癌的优先评审，预计将在2021年2月28日前做出批准决定。这项新药申请（NDA）已被FDA的实时肿瘤学审查（RTOR）试点计划接受审查，该计划旨在探索一种更有效的审查程序，以确保患者尽早获得安全有效的治疗。

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 关于ARROW

ARROW（NCT03037385）是一个I/II期开放标签的首次人类研究，旨在评估Gavreto的安全性、耐受性和有效性，在转染过程中重排（RET）融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）、RET突变型髓样甲状腺癌（MTC）患者中口服，RET融合阳性的甲状腺癌及其他RET改变的实体瘤。试验由两部分组成：一部分是剂量递增部分，这部分是完整的；另一部分是服用400毫克加夫雷托的患者，每天一次。ARROW正在美国、欧盟和亚洲的多个地点进行。

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关于肺癌

据美国癌症协会估计，到2020年，将有超过22.8万美国人被诊断出肺癌，而非小细胞肺癌占所有肺癌的80-85%。据估计，在美国，大约85%的肺癌诊断是在疾病处于晚期时作出的。在非小细胞肺癌中，RET融合约占1-2%。

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重要安全信息

加夫雷托可能会引起严重的副作用，接受Gavreto治疗的患者中有10%出现肺部问题（肺炎），其中2.7%为3/4级，0.5%为致命反应。监测提示间质性肺病（ILD）/肺炎的肺部症状。对出现急性或加重呼吸症状（如呼吸困难、咳嗽和发烧）的患者，应立即停止Gavreto检查，并及时调查ILD。根据已确认的ILD的严重程度，扣留、减少剂量或永久停用Gavreto。

29%的患者出现血压升高（高血压），其中14%的患者出现3级高血压。总的来说，7%的人因高血压而中断剂量，3.2%的人因高血压而减少剂量。治疗突发性高血压最常用抗高血压药物治疗。不可在高血压失控的患者中使用Gavreto。在开始Gavreto之前优化血压。1周后监测血压，此后至少每月监测一次，并根据临床指示。酌情启动或调整抗高血压治疗。根据严重程度，停用、减少剂量或永久停用Gavreto。

肝脏问题（肝毒性）：2.1%的Gavreto患者出现严重的肝脏不良反应。69%的患者发生AST升高，其中3/4级为5.4%，ALT升高为46%，其中3/4级为6%。AST升高的中位发病时间是15天（范围：5天到1.5年），ALT升高是22天（范围：7天到1.7年）。在开始Gavreto之前，在前3个月每2周监测一次AST和ALT，此后每月监测一次。根据严重程度暂缓、减少剂量或永久停用Gavreto。

根据动物研究的发现及其作用机制，加夫雷托给孕妇服用会对胎儿造成伤害。建议孕妇有潜在的危险。建议女性生殖潜力在加夫雷托治疗期间和最后一次给药后2周内使用有效的非激素避孕。建议男性和女性伴侣在使用Gavreto治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。建议女性在治疗期间不要母乳喂养。

常见不良反应（≥25%）为疲劳、便秘、肌肉骨骼疼痛和高血压。常见的3-4级实验室异常（≥2%）为淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、磷酸盐降低、血红蛋白降低、钠减少、钙减少（校正）和丙氨酸转氨酶（ALT）升高。

避免与强CYP3A抑制剂联合用药。避免联合应用P-gp和强CYP3A抑制剂的Gavreto。如果不能避免联合用药，则应减少加夫雷托剂量。避免与强CYP3A诱导剂合用Gavreto。如果不能避免联合用药，则增加加夫雷托剂量。

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关于基因技术在肺癌中的应用

肺癌是我们关注的一个重要领域，我们致力于开发新的方法、药物和测试，帮助人们治疗这种致命的疾病。目标是为每一个被诊断为肺癌的人提供一个有效的治疗方案。我们目前有六种已获批准的治疗某些类型肺癌的药物，还有超过10种药物正在开发中，这些药物的目标是肺癌最常见的基因驱动因素，或是增强免疫系统来对抗这种疾病。

参考文献：

[1].Fu Jun;Cai Hangmei;Wu Yan;Fang Sanyou;Wang Daofeng.Elevation of FGD5-AS1 contributes to cell progression by improving cisplatin resistance against non-small cell lung cancer cells through regulating miR-140-5p/WEE1 axis.[J]Gene.2020

[2].Jiang Ying,Yang Zichao,Zhang Lishun,Yan Ruohong,Liu Siming,Yang Haikui,Wan Shanhe,Li Zhonghuang,Zhu Zhengguang,Ye Ling,Zhang Jiajie.The cytochrome P450 metabolic profiling of SMU-B in vitro, a novel small molecule tyrosine kinase inhibitor.[J]Journal of pharmaceutical and biomedical analysis.2020

[3].Lin Yijian;Zhuang Xibin;Xie Baosong;Chen Hanqing.Enhanced Antitumor Efficacy of Docetaxel-Loaded Monomethoxy Poly(ethylene glycol)-Poly(D, L-lactide-co-glycolide) Amphiphilic Copolymer Against Non-Small Cell Lung Cancer.[J].Journal of nanoscience and nanotechnology.2020

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