LncRNA CASC9：吉非替尼用于非小细胞肺癌导致耐药性的诱因

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。尽管关于该疾病的外科手术、放疗和药物疗法（包括化疗、靶向疗法和免疫疗法）等治疗策略正不断地发展，但晚期NSCLC患者的预后仍然很差。

关于非小细胞肺癌

非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。

1、流行病学

在我国，非小细胞肺癌为最常见的肿瘤。

据2013年肺癌相关的调查报告，肺癌新发病及死亡数量为恶性肿瘤首位，其中，非小细胞肺癌约占所有肺癌的85%，男性发病率与死亡率高于女性。

2、病因

非小细胞肺癌和环境因素与基因长期相互作用有关，这其中相关因素包括个体的自身因素、年龄、遗传、免疫和营养状况，以及环境因素包括吸烟、职业因素、环境污染等。

环境因素常常是导致非小细胞肺癌发生的始动因素，机体的自身因素、年龄、遗传、免疫、营养状况等与非小细胞肺癌发病相关。

体内致癌物未能及时被代谢酶溶解而发生体内基因的突变，基因突变又不能及时由DNA修复系统修复，则会导致凋亡信号的下降以及增殖信号的异常增强，从而促使非小细胞肺癌发生。

3、治疗

3.1 药物治疗

主要包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，用于非小细胞肺癌晚期或复发患者的治疗。选择治疗方案应充分考虑肿瘤分期、自身意愿、体力状况、药物不良反应、生活质量等。

4、预防

4.1 一级预防

戒烟、保护环境、避免致癌物暴露,良好的生物-心理社会医学模式。

4.2 二级预防

对高危人群进行定期筛查。

4.3 三级预防

有效的综合治疗；促进恢复，减少复发和并发症，防止残疾和肿瘤转移；减轻疼痛，缓解症状，并提供社会、心理和精神上的支持。

目前研究显示，以吉非替尼（Gefitinib）为代表的第一代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）可以显著延长携带EGFR敏感突变的晚期肺癌患者的中位生存期，并大大改善患者的生活质量。然而，由于不可避免的耐药性的产生，极大地影响NSCLC患者的临床结局。因此，对EGFR-TKIs耐药机制的深入研究，以及寻找耐药性相关基因并逆转耐药性成为近年来肺癌治疗研究的一个重要课题。

图注：CASC9在吉非替尼耐药性组织和细胞系中表达升高

长链非编码RNA（lncRNA）作为一种非编码RNA，可以在包括表观遗传、转录和转录后水平等多种水平上调节基因的表达。既往研究显示，lncRNA能够调节肿瘤的发生发展，然而其对NSCLC的吉非替尼耐药性的贡献仍知之甚少。

图注：CASC9的表达下调降低吉非替尼的耐药性

该研究通过分析美国国立卫生研究院GEO数据库，鉴定吉非替尼耐药细胞和吉非替尼敏感细胞中差异表达的lncRNA。研究人员发现在耐药性细胞中lncRNA CASC9的表达水平上调，且在耐药组织中也得到了验证。功能获得和丧失实验显示，抑制CASC9的表达可恢复吉非替尼敏感性，而过表达CASC9则相反的可促进吉非替尼耐药性的产生。

图注：CASC9调控在NSCLC中吉非替尼耐药性示意图

机制研究发现，CASC9能够通过募集组蛋白甲基转移酶EZH2，抑制肿瘤抑制因子DUSP1，最终提高吉非替尼的耐药性。此外，异位表达DUSP1能够通过失活ERK信号通路进而提高吉非替尼敏感性。

综上，该研究结果揭示了CASC9在吉非替尼耐药性中的重要作用，说明CASC9/EZH2/DUSP1通路可能是抑制NSCLC中EGFR-TKI耐药性的新靶标。

作者 | 小辛巴

审校 | Jacqueline

参考文献

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