依维替尼联合阿扎胞苷治疗新确诊的急性髓系白血病疗效探讨
关于急性髓系白血病
急性白血病是一类造血干祖细胞来源的恶性克隆性血液系统疾病。临床以感染、出血、贫血和髓外组织器官浸润为主要表现，病情进展迅速，自然病程仅有数周至数月。
一般可根据白血病细胞系列归属分为急性髓系白血病( acute myeloid leukemia, AML)和急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL) 两大类。
流行病学
我国急性白血病比慢性白血病多见，其中急性髓系白血病最多(1.62/10万)。
典型症状
白血病细胞大量增殖后，抑制了骨髓中正常白细胞、血小板和红细胞的生成，从而引起相关表现为:
发热：主要由粒细胞缺乏所致的感染，常见感染部位有上呼吸道、肺部、口腔、肛周、皮肤黏膜及血流感。
出血：主要与血小板减少和凝血功能异常有关，表现为皮肤瘀点、瘀斑、牙龈出血、鼻出血、月经过多。急性早幼粒细胞白血病(APL，FAB分型M3)常出现弥漫性血管内凝血。
贫血：表现为面色苍白、乏力、头昏甚至呼吸困难，年老体弱患者可诱发心血管症状。
白血病细胞增殖浸润其他器官组织可表现为:
胸骨下段的局部压痛， 白血病细胞浸润至骨膜 ，骨和关节会造成骨骼和关节疼痛。
粒细胞肉瘤：部分患者出现粒细胞肉瘤，又称绿色瘤，常累及骨膜，尤其是眼眶，可引起眼球突出、复视或失明。
脑部和脊髓：可表现为头痛、恶心、呕吐、颈项强直、抽搐及昏迷；脊髓浸润可导致截瘫，神经根浸润可产生各种麻痹症状。
睾丸：常为单侧、无痛性肿大。
基本病因
物理因素
主要包括X射线、γ射线等电离辐射，已有证据证明电离辐射可以引起人类白血病。日本广岛、长崎原子弹爆炸后，受严重辐射地区的白血病发病率是未受到辐射地区的17~ 30倍。
化学因素
多年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。一些化学物质如杀虫剂、 苯及其衍生物、甲醛、亚硝胺类等均可能诱发白血病。
遗传因素
白血病不是遗传病，但有遗传缺陷的人群容易发生白血病。如21三体综合征、先天性远端毛细血管扩张型红斑等。
生物因素
主要是病毒感染和免疫功能异常。病毒感染机体后，作为内源性病毒整合并潜伏在宿主细胞内，一旦在某些理化因素作用下，即被激活表达而诱发白血病；或作为外源性病毒，直接感染致病。部分免疫功能异常者，其发生白血病的风险也会增加。
其他血液病
某些血液病最终可能发展为白血病，如骨髓增生异常综合征、慢性骨髓增殖性肿瘤等。
并发症
急性肿瘤溶解综合征
对化疗敏感的肿瘤在初始治疗时，大量肿瘤细胞溶解坏死，引起高尿酸血症、高磷血症、低钙血症、低镁血症及尿酸结晶堵塞肾小管，严重时导致急性肾功能衰竭。淋巴系肿瘤对化疗敏感，在肿瘤高负荷时更容易合并肿瘤细胞溶解综合征。需积极预防和处理。
心脏毒性
主要指蒽环类药物的心脏毒性，包括急性心肌损伤和慢性心功能损害。前者为短暂而可逆的心肌局部缺血，可表现为心慌、气短、胸闷、心前区不适等;后者为不可逆的充血性心力衰竭，与药物累积剂量相关。
肺脏毒性
如果患者出现呼吸困难、低氧血症、胸部线提示两肺浸润同时能排除感染和蒽环类药物所致的左心功能不全应该考虑阿糖胞苷导致的呼吸困难。
预防
由于急性髓系白血病的病因尚不明确，因此没有特别有效的措施可以预防肿瘤，但采取一些措施远离肿瘤的危险因素，可以减少肿瘤的发生。
如避免受到X射线、y射线等电离辐射;
避免接触苯以及含有苯的有机溶剂;
远离如杀虫剂、苯及其衍生物、甲醛等化学物质;
生活中加强锻炼，预防感染，尽早戒烟;
有骨髓增生异常综合征/慢性骨髓增值性肿瘤的患者为急性髓系白血病转化的高危人群，应定期进行体检，以便早期发现疾病变化，早期治疗。
Ivosidenib（依维替尼）是突变型异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的一种口服抑制剂，已获批用于治疗IDH1突变型（mIDH1）急性髓细胞性白血病（AML）。既往研究表明，将阿扎胞苷加入依维替尼可增强mIDH1抑制相关的分化和凋亡。
该研究是一项开放标签、多中心的Ib期试验，旨在评估依维替尼（500 mg，1/日，口服）联合阿扎胞苷（75 mg/m2，28天疗程的前7天用药，皮下注射）用于不适合做强化诱导化疗的新确诊的mIDH1 AML患者的疗效和安全性。
副作用情况
共23位患者接受依维替尼联合阿扎胞苷治疗（中位年龄76岁）。发生于10%以上的患者的治疗相关≥3级不良反应有中性粒细胞减少（22%）、贫血（13%）、血小板减少（13%）和心电图QT间期延长（13%）。令人特别关注的不良反应包括所有级别的IDH分化综合征（17%）、所有级别的心电图QT间期延长（26%）和≥3级白细胞增多症（9%）。
图注：治疗期间的缓解和IDH1突变状态变化
中位治疗持续15.1个月；截止2019年2月19日，10位患者仍在继续治疗。总体缓解率为78.3%（18/23），完全缓解率为60.9%（14/23）。中位随访16个月，缓解患者的中位缓解持续时间未达到。12个月存活率估计为82.0%。获得完全缓解的患者中有10位（71.4%）的骨髓单核细胞中的mIDH1得以清除。
图注：共有突变和临床预后的相关性
总之，依维替尼联合阿扎胞苷的耐受性良好，预期安全性与每种药物的单药疗法一致。缓解彻底且持久，而且大部分完全缓解患者可达到mIDH1突变清除。
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【主创团队】
特约作者：Francesco Mannelli
编辑：Kelly S. Chien
排版：Marina Konopleva
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