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近日，美国疾控中心发布的一份报告显示，在新冠肺炎疫情影响下，美国“超级细菌”感染病例激增，死亡人数也大幅增加。主要原因是新冠疫情爆发初期，医护人员对新冠病毒了解有限。一些医生给高烧的病患大量服用抗生素，但这对病毒无效，反而促使致病细菌产生耐药性，加速其扩散，成为“超级细菌”。“超级细菌”并非耸人听闻。事实上，包括中国在内，世界各地均有报告。滥用抗生素正在加速“超级细菌”的产生，全世界的抗生素耐药性已经攀升到高危水平。然而，更加令人担忧的是，人类目前的对抗手段十分有限，自1987年达托霉素发现以来，已有30余年未出现新机理抗生素。如此，真的要“无药可救”了吗？耐药问题日益严重
“超级细菌”不是特指某一种细菌，而是泛指那些对多种抗生素具有耐药性的细菌，它的准确称呼应该是“多重耐药性细菌”。这类细菌能对抗生素有强大的抵抗作用，能逃避被杀灭的危险。之前引起特别关注的“超级细菌”包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、多重耐药性结核杆菌（MDR-TB）、携带有NDM-1基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌以及多重耐药鲍曼不动杆菌（MRAB）等等。细菌在接触抗生素之前，就已存在具有耐药性的突变株。而抗生素的滥用，实际上是对细菌进行了一次强制选择，在绝大多数普通细菌被杀死后，消灭了竞争性细菌，原先只占极小比例、具有耐药性的“超级细菌”存留下来开始大量繁衍，并占据主导地位，使得抗生素使用剂量越来越大，而失效的抗生素也越来越多。世界卫生组织列出 12 种对人类产生最大威胁的多重耐药细菌，
来源：WHO官网
世界卫生组织指出，抗生素耐药性是对目前全球卫生、食品安全和发展的最大威胁之一。据估计，到2030年，对常用抗生素的耐药率在某些国家可能超过40%-60%，如不采取行动，到2050年因抗生素耐药性而死亡的人数将达1000万人，届时可能超过因癌症死亡的人数。我国滥用抗生素的现象曾经非常严重。统计表明，2014年10月至2018年4月期间，在超过1.7亿次门诊中，共开出了近1885万次（10.9%）抗生素处方。在所有这些抗生素处方中，有51.4%不合理，28.4%可能合理，15.3%合理，4.8%与任何诊断均无关。兽用抗生素的滥用则更加触目惊心。据统计，全球有近四分之三的抗生素被用于农场动物养殖，以预防动物患群体性疾病，或促进动物快速生长。2021年9月，《Nature》杂志刊登了一篇关于亚洲水产养殖和渔业抗微生物药物耐药的20年趋势的文章。在水产养殖业，食源性病原体对抗生素的耐药性超过50%。研究者发现，这些病原体对青霉素（60.4%）、大环内酯类（34.2%）、磺胺类（32.9%）和四环素类（21.5%）的耐药性最高。来源：https://www.sohu.com/a/142773794_715642好在我国已经认识了到问题的严重性，并在限制抗生素的使用上做了很多努力。2012年，《抗菌药物临床应用管理办法》正式实施，当时被人们称为“史上最严限抗令”；2016年，国家卫生计生委、发展改革委等14个部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016-2020年）》，不断提高抗菌药物使用门槛和监管力度。即便如此，细菌耐药性的问题依然日益严重，“限抗”只能延缓，研发新型的抗生素才是根本解决之道。“刚需”市场多大？
抗生素在上世纪的黄金发展期中，诞生了众多的药物类型，例如常见的氟喹诺酮类、青霉素类、头孢类、碳青霉烯类、大环内酯类、氨基糖苷类等。在新药研发的历史上，总是通过新一代产品的推出，来解决原有产品有效性和安全性的问题，不断提高临床获益。但如前文所述，目前已有30余年未出现新机理抗生素。现有的抗生素已无法满足治疗需求，全新机理和全新靶点抗生素研发难度大，抗生素的发现处于真空期。造成这种局面主要有三大原因：一是近百年现代抗菌药研发进行了大量的天然产物和合成化合物库的筛选，易于发现的靶点和先导物明显减少；二是针对现有药物的有效性和安全性进行改造，需要对行业的长期积累和精准设计，但随着整个制药行业研究热点的转移，传统抗菌药领域的人才和研发资源大大减少；三是监管机构对抗菌新药的开发多采取谨慎态度，提出更高的临床试验要求，增加了企业的开发成本。但事实上，由于对抗多重耐药性细菌是一种“刚性需求”，多重耐药抗菌药市场是个极为可观的细分市场。多重耐药抗菌药市场主要由多重耐药革兰阳性菌抗菌药市场和多重耐药革兰阴性菌抗菌药市场组成。多重耐药革兰阳性菌抗菌药市场方面，2020年中国该市场规模达到41亿元，预计将在2030年达到108亿元；总治疗天数从2016年的787.1万天增长至2020年的1124.1万天，复合年增长率为9.3%，预计到2030年将达到2140万天。2016年至2030年，中国治疗多重耐药革兰阳性菌感染的抗菌药治疗天数趋势，中国治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物包括万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁、去甲万古霉素、达托霉素、康替唑胺和奥玛环素。目前市场上占据较高份额的两类抗菌药物为万古霉素和利奈唑胺。相较于美国，头孢洛林、达巴万星、特地唑胺、奥利万星、德拉沙星、奥玛环素、依拉环素和Lefamulin均尚未在中国销售。目前在已上市的治疗多重耐药性革兰阳性菌抗菌药产品中，万古霉素、替考拉宁以及利奈唑胺属于较为成熟的抗菌药，市场占有率较高。2016至2020年中国治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物市场规模，截至2021年底，中国共有4款治疗多重耐药革兰阳性菌感染的抗菌药处于临床在研阶段。目前共有2个药品处于申请上市阶段，其中Lefamulin已在美国获批。国内治疗多重耐药革兰阳性菌感染抗菌药研发管线，来源：盟科药业招股书多重耐药革兰阴性菌抗菌药市场方面，中国该市场保持稳定增长，从2016年的140亿元增至2020年的189亿元，复合年增长率为7.9％，预计2030年将达到422亿元。因革兰阴性菌具有细胞壁结构与保护外膜（革兰阳性菌所不具有），该特殊细胞结构特点使目前大多数现有药物对革兰阴性菌效果不佳或无效，这也导致了研发多重耐药革兰阴性菌抗菌药具有极高的技术壁垒。多黏菌素类抗菌药在20世纪50年代就已上市，是临床治疗革兰阴性菌感染的经典药物，但由于上市时间较早，没有经过完整的现代药物开发流程的验证，具有较严重的肾毒性。β-内酰胺类抗生素等安全性更高的抗菌药被广泛使用后，多黏菌素类抗菌药的临床地位曾一度下降。但进入21世纪后，由于耐碳青霉烯的细菌感染在世界范围内广泛出现，多黏菌素类药物被加入联合疗法以降低细菌耐药的发生率。多黏菌素类药物口服不吸收，目前在已上市的用于全身治疗的多黏菌素类产品包括注射用硫酸多黏菌素B、注射用硫酸黏菌素和注射用多黏菌素E甲磺酸钠。注射用多黏菌素类药物虽然能有效对抗多重耐药绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌及肠科杆菌等细菌，然而其可能引起严重及一般肾及神经肌肉毒性。截至2021年底，中国共有4个治疗多重耐药革兰阴性菌感染的抗菌药处于临床阶段。其中，云顶新耀的依拉环素和VNRX-5133及再鼎医药的ETX2514SUL均为License-in，中国自主研发的治疗多重耐药革兰阴性菌的创新抗菌药缺乏临床进展后期的产品管线。国内治疗多重耐药革兰阴性菌感染研发管线，来源：盟科药业招股书结语
由于近年来制药行业研究热点转向肿瘤和慢性病等利润率更高的领域，大型药企对抗生素的开发投入出现下降。但另一方面，细菌耐药性的发展不断加剧，临床需求越来越紧迫，在此背景下，我们看到越来越多的新兴Biotech开始迈入抗生素研发的领域。庆幸的是，在这个领域，中国企业并未缺席，这肩上扛的，是拯救全人类的伟大使命，责任重大。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料：
1、《美国新冠疫情令“超级细菌”再度横行》，人民资讯，2022-7-15
2、盟科药业招股书
3、《“吊瓶大国”现状：中国输液数量远高于国际水平》，全民健康网，2011-1-17
4、《水产养殖业耐药性超过 50% 我国微生物耐药管理亟需行动》，第一财经资讯，2021-11-21
5、《超级细菌来了：人类逃向哪里》，科学网，2015-4-9
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