GSK超十亿美元押注临床前药物XMT-2056，ADC交易或迎涨价潮
近日，Mersana Therapeutics公司宣布与葛兰素史克（GSK）公司达成合作协议，这项协议将授予GSK共同开发和商业化其临床前在研疗法XMT-2056的独家选择权。XMT-2056是一种靶向HER2抗原的抗体偶联药物（ADC），旨在通过刺激肿瘤组织驻留免疫细胞和肿瘤细胞中的STING信号来激活先天免疫系统。根据协议条款，Mersana将获得1亿美元的前期付款。如果GSK公司行使其选择权，Mersana公司还有资格获得最多13.6亿美元的里程碑付款。
不是说ADC赛道都要成为PD-1那样的红海了吗，GSK为何还要重金押注一款临床前产品？XMT-2056有何独特之处？重磅交易频出的ADC药物还有哪些可提升的空间？在回答这些问题之前，我们先来了解下ADC药物。
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智能生物导弹——ADC
从1913年ADC理论初现雏形，到2000年第一款ADC药物——Mylotarg获批，经历了近90年时间。然而Mylotarg并未成功开启属于ADC的时代，反而因副作用太大，于2010年退市。ADC从理论出现到药物落地，时间跨度太久，而且尚未真正成功，足以说明ADC的研发难度之大。毕竟ADC药物的制备，要素太多。
具体来说，ADC由单克隆抗体（mAb）、偶联链（linker）和细胞毒性小分子（cytotoxin/payload）三部分组成，通过单克隆抗体与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，将细胞毒药物定向递送到肿瘤病灶。简单来说，其融合了小分子药物细胞毒性和抗体靶向作用，因为其精准强效ADC药物也被称为“智能生物导弹”。
ADC药物发展至今已经历了三代。第一代以上面提到的Mylotarg（吉妥珠单抗）为代表，Mylotarg靶向CD33，使用鼠源或嵌合人源化抗体。由于连接子不稳定，小分子毒素毒性低且是随机偶联，因而有效性不高，且毒素在血浆中提前释放而导致严重的毒性反应。
第二代以靶向HER2的恩美曲妥珠单抗 (T-DM1) 为代表，使用人鼠嵌合抗体、人源化单抗，采用毒性更高的细胞毒素和更稳定的连接子。2013年，T-DM1获FDA批准上市，适应症为：单药或联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。2020年，T-DM1获NMPA批准在中国上市，适应症为接受紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
相比Mylotarg，T-DM1虽然疗效还不错，但远达不到开创ADC新时代的程度。
直到2019年，靶向HER2的第三代ADC药物DS-8201（曲妥珠单抗）横空出世，其展示出了对现有疗法的颠覆效果。DS-8201采用完全人源化的抗体、高毒性小分子毒素及定点偶联技术，将不可裂解连接子升级为可裂解连接子，药物抗体比高达8，具有更好的疗效。DS-8201一次又一次刷新了人们对于ADC药物的期待。整个ADC赛道也因为DS-8201的出现而成为资本争相追捧的香饽饽。
面对DS-8201这一强大的对手，GSK为何有底气重金拿下一款尚处于临床前的ADC药物呢？XMT-2056到底有何特殊之处？
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仅靠ADC药物风生水起的Mersana公司
Mersana是一家临床阶段的生物制药公司，利用其差异化和专有的ADC平台快速开发新型ADC药物。值得一提的是，其产品管线里仅有ADC。今年2月，杨森与Mersana签署了一项研究和许可协议，利用Mersana专有的Dolasynthem平台，为三个癌症靶点发现和开发新的ADC。通过此次合作，Mersana获得了4000万美元的预付款，并可能获得超过10亿美元的里程碑付款。
此次GSK与Mersana的协议以XMT-2056为中心，这是使用Mersana专有的Immunosynthen平台开发的第一个ADC。与目前已上市的ADC药物略有不同，XMT-2056是一款靶向HER2的STING激动剂ADC，通过STING信号通路刺激先天免疫系统，从而达到控制肿瘤的目的。
与STING激动剂有效载荷相比，XMT-2056的效力提高了100倍以上。在临床前模型中，XMT-2056作为单药治疗在HER2高表达和低表达的模型中都表现出强大的抗肿瘤活性，当其与多种已获批药物（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、抗PD-1单抗或DS-8201）联合使用时，疗效得到了加强。
临床前数据表明，XMT-2056有可能实现免疫记忆，以延长抗肿瘤活性。今年5月，FDA已经授予该药物孤儿药资格认定，用于治疗胃癌。Mersana公司计划于今年年末启动XMT-2056的I期临床试验，研究其在一系列HER2阳性肿瘤中的治疗潜力，如乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌。
对于HER2-ADC来说，DS-8201可以说是天花板一样的存在，也是难以逾越的一道坎。而XMT-2056在临床前研究表明，如果疗效不敌DS-8201，还可以选择成为DS-8201的合作伙伴，这可能也是GSK青睐XMT-2056的一个重要因素。
此次交易中，Mersana将获得1亿美元的前期付款，如果GSK行使其选择权，Mersana还将获得最多13.6亿美元的里程碑付款。这笔交易成为迄今为止最大的临床前ADC资产交易之一。
拥有差异化ADC技术平台的Mersana，可以仅凭ADC交易，就赚的盆满钵满。
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ADC交易价格逐年上涨
平台技术和早期产品成为新的聚焦点
2019年以来，DS-8201的成功，吸引了大量药企布局ADC。两年多来，ADC领域的交易额已经超过400亿美元，不管是交易数量还是交易价格都有不小的提升。
全球ADC药物的交易数量已从2017年的9例，增加到了2021年的28例。首付款方面，从2017年的平均3.8亿美元，增加到了2021年的9.45亿美元。交易总额从2017年的平均21.95亿美金，增加到了2021年的84.42亿美金。荣昌生物HER2 ADC新药维迪西妥单抗曾以26亿美元价格授权给Seagen，成为国内License-out金额最高的交易之一。
与不断上涨的交易价格相对应的，是药企对ADC药物的狂热。根据统计，截至2021年底，全球共有408个ADC药物处于不同研发阶段。从研发现状看，未来这一赛道的内卷程度不会亚于PD-1。
目前潜在的重磅中后期ADC药物几乎被一扫而空，更多跨国药企则开始与ADC公司合作开发新一代ADC药物，ADC技术平台和临床前早期产品已成为新的聚焦点。而这也给入局者带来很大的不确定性，毕竟临床前数据再优异，也仅是概念。
总之，在火热的ADC领域，要想分得一杯羹，要么拼尽全力与时间赛跑，占据先发优势；要么在抗体、连接子、毒素上做出自己的创新改造，青出于蓝而胜于蓝。
ADC未来的发展如何，药渡还将持续关注！
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