好书推荐 | 《药物合成——路线设计策略和案例解析》

几千年来，人类在同疾病的斗争中，药物发现和开发经历了从盲目到自觉、从偶然到必然、从原始发现到科学设计的一个漫长的发展历程，积累了极其丰富的药物研究经验。早期的药物研究以天然药物的发现为主，而化学合成药物的研究到20世纪初才出现。目前药物发现已从最初的“经验设计”时代步入“合理设计”时代。其中，生命科学和计算机及信息技术的发展为新药研发提供了强有力的支撑。

01

新药研发的流程：

1. 要确证和选择疾病相关的靶标，建立生物活性评价方法。

2. 筛选或者设计与靶标相结合的苗头化合物或者先导化合物。

3. 先导物经优化设计与逐级评价，筛选出高效低毒的候选药物。

4. 临床前研究，主要包括制备工艺、质量标准、药效、毒理和药代等项目。

5. 临床研究，分为四个阶段，完成I期（人体耐受性和药代动力学评价）、II期（治疗作用初步评价）和III期（治疗作用确证）临床试用评价后，提交新药注册申请（new drug application, NDA）,经药政部门审评批准后即可上市。新药上市后需要进行IV期临床评价，经大范围人群验证后，疗效确切、无明显毒副作用的方可转为正式药物。

新药研发是一个高投入、高风险和高回报的过程。在国外需设计合成近万个化合物，才能从中选出约20个进行临床前研究，其中只能有3个左右进入I期临床研究，而最后有望上市的新药只有1个，整个过程通常需要10~12年的时间，耗资约10亿美元。我国创新药物的研究周期一般在10年左右，耗资比国外低得多，但也要数千万元人民币。

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药物研发策略：

一是首创类（First-in-Class）药物，针对新靶点全新设计。

二是模仿型（"Me-too"和"Me-better"）药物，基于首创类药物进行结构优化。该类新药研发方法风险小、投资少、周期短、成功率高。

药物结构设计策略包括：靶点结合强度设计、作用靶点选择性设计、提高生物利用度设计、选择性组织分布设计、代谢稳定性设计和代谢激活设计 。

药物靶标：主要包括酶、受体、核酸、离子通道、激素和细胞因子等。近年来，蛋白-蛋白相互作用、转录因子、蛋白-DNA相互作用等新靶标也逐渐成为新药研发的热点领域。药物设计方法和技术：利用生物电子等排、骨架跃迁、基团添加、结构简化、分子杂交、构象限制等方法，结合药物化学经验设计和计算机辅助药物设计技术。

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药物合成：

药物合成是新药研发的物质基础。一个完美的药物分子设计方案，最终还是要能够合成出来。如果不能通过化学方法合成得到，那么新药发现也只是纸上谈兵。

药物合成虽然看起来很复杂、也很深奥。但只要掌握了药物合成设计方法和技术，就可以把复杂的目标化合物结构剖析成为简单易得的化学试剂。
药物合成设计的基础就是有机合成反应，可以分为经典有机合成反应和特殊有机合成反应两大类。

1.经典有机合成反应，是药物合成设计的理论基础，大约有 500 多个，可以通过网络和有关书籍获得。

2.特殊有机合成反应，需要实践积累，及时跟踪新的文献进展，或者根据目标分子的合成需求发展新反应。

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药物合成设计策略：

药物合成设计策略：反合成分析策略、正向合成分析策略、手性合成设计策略、选择性控制策略、合成路线的评价和选择、后期官能团化策略、计算机辅助合成路线设计策略、仿生合成设计、组合化学设计策略、多样性导向合成策略等等。

反合成分析设计法：药物合成设计的第一步，考察目标分子化学结构，找出关键结构特征。一般主要考察结构的对称性、重复性、化学稳定性、化学反应性、特殊的母核或基团。以化学反应原理和规律为依据，把结构复杂的目标化合物分步切割成为结构更简单、原料更易得的试剂，逐步逆向推演出合成起始原料。

例如：普萘洛尔的反合成分析和合成路线。

▲图 普萘洛尔的反合成分析

▲图 普萘洛尔的合成路线

反向合成分析法被广泛应用于合成路线的设计，并且逐渐实现了自动化，现已发展成为计算机辅助合成路线设计。

▲图 计算机辅助合成路线设计的工作原理

近年来，人工智能技术的迅猛发展，给计算机辅助合成路线设计带来新的突破，不仅可以使设计速度大幅提高，而且还可以进行合成路线的评估和选择，优选出最佳路线。目标导向合成策略与多样性导向合成策略：多样性导向合成策略主要目的是建立一个含有分子结构复杂性和多样性的化合物库。

《药物合成——路线设计策略和案例解析》

张万年、盛春泉 主编

书号：978-7-122-35688-8

出版时间：2020-05

定价：188.00

折扣价：157.84

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本书以反合成分析法为核心，系统讲述了药物合成设计的基本规则、原理和策略。通过大量目标化合物的合成设计实例，重点介绍药物合成设计的基本步骤、主要手段和运用技巧。

第 1 部分概要介绍了药物合成技术的发展历程、主要任务和策略、新技术和未来发展趋势，重点对目标分子考察进行了分析。

第 2 部分详细介绍了药物合成路线设计的基本策略，包括反合成分析策略、手性合成设计策略、选择性控制策略、合成路线的评价和选择等，并且对后期官能团化策略、计算机辅助合成路线 设计和药物合成新技术等前沿领域也进行了深入阐述。

第 3 部分为药物合成案例解析。详细介绍了 70 余个典型药物的合成设计实例，使读者通过这些实例的研读获得药物合 成设计的感性认识与经验。

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