【新药速评】No.55:肺动脉高血压药物Uptravi®(Selexipag)
Uptravi®(Selexipag)为口服前列环素受体(IP)激动剂,但结构不同于前列环素及其类似物。FDA于2015年12月21日批准用于治疗肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)。
Uptravi®(上市8种规格片剂:200 µg,400 µg,600 µg,800 µg,1000 µg,1200 µg,1400 µg,1600 µg 。推荐起始用量(RSD)为200µg BID,通常每周增加用量200µg BID,但最大用量为1600µg BID。
常见的不良反应症状有头痛、腹泻、恶心、下巴疼痛、呕吐、极度疼痛、肌肉痛、鼻咽炎及脸红。轻度肝损伤患者(A级)日用量减半(QD),重度肝损伤患者(C级)以及哺乳期女性禁用。
作用机制Selexipag作用于经典的前列腺环素通路,靶向血管平滑肌细胞膜的IP1受体,激活腺苷酸环化酶(AC),催化胞浆ATP生成cAMP,进而激活蛋白激酶A,发挥舒张血管等生理效应。此外,该药可被羧酸酯酶(CES1)水解,代谢产物同样靶向IP受体,活性是Selexipag的约37倍。
延伸阅读PAH可分为三类:突发性肺动脉高压(IPAH),家族性肺动脉高压(FPAH)以及并发性肺动脉高压(APAH)。主要以肺血管阻力进行性增高为特征,引起肺动脉压力渐进性升高,最终导致右心衰竭等恶性进展性疾病甚至死亡。
PAH属罕见病,年发病率仅为2%~15% ,女性发病率高于男性(>2:1)。该病预后很差,美国REVEAL机构提供的数据表明,2006 - 2009 年新诊断及既往诊断为PAH 的患者3 年及5 年生存率为85% 和68% 。
PAH的发病机制复杂,原谅小编偷懒,只POU一张Nature大神的文献配图供大家膜拜,感兴趣的小伙伴可留言索取全文~
Figure Vascular remodeling in pulmonaryarterial hypertension
Schermuly, R. T. et al. (2011)
目前,PAH靶向治疗药物的三大经典研究策略包括:抑制NO-sGC-cGMP通路,激动前列环素(PGI2)通路或者抑制内皮素-1通路。
展望Actelion公司一直深耕于PAH领域,知名的ERA药物Tracleer®曾是该公司最畅销的产品,2012年销售额曾高达15亿瑞士法郎。然而,Tracleer ®于2015年面临专利断崖,收益锐减,第三季度Tracleer®销售额减少6000万至2.89亿瑞士法郎,同比降低17%。而得益于Opsumit®销售额持续高涨——从5800万涨至1.47亿瑞士法郎,填补了销售额缺口。
如今,FDA批准Uptravi®又为Actelion的PAH阵营再添一员猛将。Uptravi®定位于中期PAH患者,介于Actelion现有基础治疗药物Opsumit®及晚期治疗药物Veletri®之间,产品布局成型。在美国目标患者群体约有3800例,这个数字还在不断增长。
纵观市场,Uptravi®的主要竞争源于Gilead的Ambrisentan®、Bayer的Adempas®、Pfizer的Vigra®、Lily的Tadalafil®及相关仿制药。尽管Uptravi®定价高企,但仍低于它的竞争对手(包括吸入疗法,如Tyvaso®),所以市场前景较为看好。
如果顺利,Actelion®将因此获得每年10亿美元的收益,着实为Actelion的转型、兼并收购策略的实施以及研发领域的拓展大大增加了底气。
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