【药渡说】深度解读 5：2015年全球首批抗感染、心血管和胃肠系统药物(NCE)
前几期，我们分别对2015年全球上市的抗肿瘤，精神系统和代谢系统疾病药物(NCE)进行了系统解读。最后，我们将向大家介绍除了这三大类之外的其他NCEs，其中包括2个抗感染药物，1个心血管系统药物和1个胃肠系统用药，批准信息见表1。
对近5年来全球批准上市的抗感染、心血管和胃肠系统化药(NCE)进行统计(数据见下图)发现，这5年共批准抗感染药物22个，其中2014年达到峰值10个，而2015年只批准了2个(1个抗病毒，1个抗真菌)。而心血管系统药物这5年来共批准了6个，2015年只批准了1个抗血栓药物。其实，还有一个复方“重磅”药物LCZ696。而胃肠系统用药共批准了6个。统计数据见图1。下面我们将分别介绍2015年批准的这三类NCEs。
抗感染药物可分为抗细菌药、抗病毒药、抗真菌药，全球抗感染药物的研发相对来说已经较成熟，由于耐药细菌增长的挑战，许多制药公司开发的焦点已经从抗真菌和抗细菌药物转向抗病毒药物。2011年到2015年批准的22个抗感染药物中有一半是抗病毒(8个抗HCV和3个抗HIV)，抗病毒药物市场已经成为全球市场增长速度最快的市场，近5年抗感染药物批准数据见图2。
抗病毒药物目前上市最多的当然是抗丙肝(HCV)。据WHO统计，全球约有1.7亿人感染HCV，而我国HCV患者近4000万。抗HCV药物目前研究较多的靶点是HCV蛋白酶抑制剂，这8个上市的抗HCV药物中，其中由5个NS3/4A抑制剂，1个NS5A抑制剂和2个NS5B抑制剂。这些不同靶点药物的联用，使HCV的治愈率得到显著提高。下面介绍2015年上市的抗病毒NS5B抑制剂商品名为Exviera®。
Exviera®(dasabuvir)
艾伯维的dasabuvir是2015年1月15日获得EMA作为单药批准的HCV RNA 聚合酶NS5B抑制剂，也是2014年FDA批准的复方药Viekira Pak(Viekirax®+ Exviera®)的一个组分，可单用或与利巴韦林联用。
Dasabuvir是一种非核苷类NS5B聚合酶抑制剂，作用机制见图4，与NS5A蛋白酶抑制剂ombitasvir以及NS3/4A蛋白酶抑制剂paritaprevir以多靶点共同阻止HCV的复制，发挥直接抗病毒作用。
其复方药Viekira Pak的6项III期临床试验中，基因1型HCV患者的治疗终点SVR12(FDA定义为治疗结束12周之后的丙型肝炎病毒达到不可测的水平)达到了95%以上，包括未接受过治疗和已接受过治疗的患者，以及患有代偿性肝硬化的患者，最常见的不良反应为疲劳、恶心、皮肤瘙痒、失眠和神经衰弱。
对于NS5B蛋白酶抑制剂，大家所熟悉的明星产品当然是2013年吉列德上市的Sofosbuvir(商品名sovaldi)和2014年上市的复方药物Harvoni(sofosbuvir/ledipasivr)。艾伯维的Viekira Pak上市，打开了HCV药物市场的新局面，捍动了Harvoni的高昂定价(Viekira Pak的每疗程定价为83319美元，Harvoni的每疗程定价为94500美元)。但在给药方案上，Viekira Pak需要每日最少服用4片，面临Harvoni每日只需1片的激烈竞争。
临床上的抗真菌药主要有多烯类，氮唑类，烯丙胺类以及氟代嘧啶类等。近年来，随着伊曲康唑和氟康唑在治疗曲霉菌，全身性念球菌等感染上取得的较好疗效，氮唑类特别是三氮唑类抗真菌药以其高效、广谱的抗菌活性，在临床广泛应用。
三氮唑类药物第一代主要包括氟康唑和伊曲康唑等，第二代主要包括伏立康唑、泊沙康唑和雷夫康唑等。但是耐药菌株的出现，尤其是深部耐药真菌感染的日益增多，使得开发广谱、高效和低毒的三氮唑类抗真菌药迫在眉睫，下面介绍2015年上市的抗真菌药物商品名为Cresemba®。
Cresemba®(isavuconazonium)
安斯泰来的Cresemba®(艾沙康唑)是2015年3月6日FDA批准的三氮唑类抗真菌药，由安斯泰来和巴塞利亚制药公司共同开发，用于治疗侵袭性曲霉菌和毛霉菌等真菌感染，这两种真菌多发生于血癌患者。Cresemba®还获得了FDA的合格传染病产品(QICP)认定。
侵袭性曲霉菌是一种罕见的，威胁生命的感染性真菌，主要见于免疫系统受损的患者，例如白血病患者。毛酶菌病也是一种非常罕见的感染迅速的侵入性真菌，发病率和死亡率较高。
Isavuconazonium是三氮唑类抗真菌药物Isavuconazole的前体药。Isavuconazole通过抑制细胞色素P-450依赖性酶羊毛甾醇14-α-脱甲基酶，从而抑制真菌细胞的重要组成部分麦角固醇的合成，使细胞膜化学组成改变，膜功能紊乱，通透性增加，细胞内液外溢，进而达到抑菌和杀菌的作用，作用机制见图6。
临床试验表明isavuconazonium具有足够的安全性和有效性，与伏立康唑相比，患者死亡率更低。
心血管系统NCE心血管疾病是全球范围造成死亡的主要原因 ，但是近5年上市的治疗药物(NCE)才6个，增长的速度呈现放缓的步伐，这5年上市的药物中有3个用于治疗高血压的血管紧张素II受体(ARB)拮抗剂，2个抗血小板药物和1个降血脂药物。除批准的NCE外，2015年批准的心血管药物中小分子复方抗心衰药物LCZ696和大分子降脂药物PCSK9抑制剂成为心血管领域的重大突破。下面只介绍2015年上市的心血管疾病NCE—抗血栓药物商品名为Kengrexal®/ Kengreal®。
Kengrexal®/ Kengreal®
The Medicines公司的cangrelor tetrasodium (商品名为Kengrexal®/ Kengreal®，坎格雷洛四钠盐)，是2015年3月23日获得EMA首先批准的血小板P2Y12抑制剂，为静脉注射剂，用于防止成人患者在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)过程中因凝血造成的冠状动脉堵塞。
临床上使用的抗血栓药物一般分为抗凝血， 抗血小板，溶血栓等3类。其中P2Y12受体是一类血小板表面的受体，其是一种重要的用于抗血小板及抗血栓的靶点。目前已上市的P2Y12抑制剂包括3个噻吩并吡啶类药物噻氯匹定，氯吡格雷，普拉格雷和非竞争性核苷酸/核苷类似物坎格瑞洛和替卡格雷。
Cangrelor是P2Y12抑制剂，通过结合并抑制血小板上的ADP受体P2Y12，抑制由P2Y12及其下游通路引起的血小板的激活、聚集以及引起的血栓形成，作用机制见图8。
Cangrelor是ATP类似物，起效快，半衰期短仅2到6分钟， 适合围术期抗血小板治疗。在一项超过1万的患者研究中，对比砍格雷洛和氯吡格雷的临床疗效，结果显示坎格雷洛显著减少心脏病发作及支架内血栓形成，但出血的总发生率高于氯吡格雷。
肠胃系统NCE肠易激综合征(IBS)，这么高大上的名字，好拗口。什么是IBS？通俗的说，就是肚子疼，拉肚子，或者便秘。IBS是消化系统最常见的疾病之一，目前确切的病因和发病机制尚不清楚，可能与肠道动力异常、内脏感觉异常、内分泌紊乱、精神心理异常等因素有关，根据患者是否有排便频率改变或大便性状改变分为腹泻型、便秘型和混合型。
目前没有一种药能根治IBS，遵循个体化原则，主要是缓解或消除症状，提高生活质量。近几年来IBS的药物治疗主要为肠道类激素物、受体激动剂或拮抗剂，其中5-羟色胺(5-HT)受体激动剂或拮抗剂研究的最多。下面介绍2015年上市的肠易激综合征药物商品名为Viberzi®。
Viberzi®(eluxadoline)
杨森和阿特维斯共同研发的eluxadoline(商品名为viberzi®)是2015年5月27日获得FDA批准的用于治疗腹泻型肠易激综合征的胃肠系统药物。
Eluxadoline具有混合阿片受体活性，包括μ-受体激动剂、δ受体拮抗剂和κ-受体激动剂，从而抑制上消化道转运，恢复由压力等原因导致的排泄异常增加，作用机制见图10。
在两项III期临床试验都使用一种总体组合反应者主要终点评估其疗效。主要终点定义为通过同时每天最差腹痛评分与基线每周均数比较改善≥30%和在一个12周时间间隔内至少50%天在BSS减低至<5。在两项试验中，两个剂量对给药组合反应者患者的比例都显著地较高于安慰剂。
Eluxadoline最常见的不良反应为：胃食道反流疾病、醉酒感觉、增加AST、镇静，嗜睡、欣快情绪、哮喘，支气管痉挛，呼吸衰竭，喘息。
后记2015年已经结束了，我们对全球批准的NCEs回顾就到这里，让我们一起期待2016有更多重磅药物上市！
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