【合成路线】五元环or六元环？Ixazomib Citrate的合成解析
药物信息
Ixazomib Citrate，商品名Ninlaro®，是Millennium制药公司继Bortezomib后推出的另一治疗多发性骨髓瘤的药物。Ixazomib Citrate与Bortezomib相比的优势在于由注射剂变为口服胶囊，极大地改善了患者的药物依从性。
问题
Thomson Reuters、MCE等信息平台早期公布的数据显示，“Ixazomib Citrate”此通用名代表的结构为六元环硼酸酯，而早期Scifinder虽给出相同的六元环状结构，却未指明该结构的通用名为“Ixazomib citrate”；该药被美国FDA批准上市后，作为六元环硼酸酯同分异构体的五元环硼酸酯结构才得以公布于众，两者的结构如Figure 1所示。针对这一结构经历的变化，随之而来的问题，六元环硼酸酯的工艺路线是否仍然适用于五元环的Ixazomib Citrate？下面小编就来为您作详尽的解答。
Millennium制药公司申请的专利WO2009154737A1中所示的合成六元环硼酸酯产物的路线如下(Scheme 1)：
Scheme 1
上述路线是专利WO2009154737A1中唯一给出Scheme的路线。从六元环产物的重结晶方法(P64)、工艺放大路线(P66)、工艺制备(for parenteral or oraladministration, P74)、药物组成(P77-P87) 以及制剂(P91-P93)中不难看出六元环产物在此篇专利中的地位，早期报出的Ixazomib Citrate是六元环状的结构便也不足为奇。而从该篇专利的反应步骤中可知，生成五元环与六元环产物的唯一区别仅存在于合成的最后一步，即第四步反应：取代的环三硼氧烷与柠檬酸的反应。该专利的P63、P64分别给出了合成五元环产物(Ixazomib Citrate)、六元环产物第四步的反应步骤(如Procedure 1, 2所示)，从该两处反应步骤中得知，二者的反应底物、反应体系的终、始温度以及添加物料的顺序均相同。不同的是，在生成五元环产物时向反应体系加入了固体的取代环三硼氧烷，而在生成六元环产物时则加入取代环三硼氧烷的乙酸乙酯溶液；但其巧妙之处更在于重结晶过程中降低反应体系温度手段的不同：若任由反应体系温度从74℃降至25℃，最终可得五元环的产物，即Ixazomib Citrate；而若采取逐步缓慢降低反应体系温度的方法，即首先采用以每分钟降低0.33℃的方式使反应体系温度由74℃降至60℃，然后采取每分钟降低0.12℃的方式将反应体系温度最终降至25℃，可得六元环的产物。
Procedure 1 合成Ixazomib Citrate的反应步骤
综上所述，Scheme 1合成路线中生成五元环或六元环产物的唯一关键仅在于第四步反应中采取的降低反应体系温度的方法上，这也正是该路线的奇妙、点睛之处。
附件：
小编后语：
认真阅读通篇专利后，小编发现仍有可深聊的细节，例如：
文中只给出了六元环产物的四种重结晶方法(P64)，但纯度未见报道，故六元环产物的重结晶方法用于Ixazomib Citrate 的重结晶时是否可以得到满足成药纯度的产物？
合成六元环产物的工艺放大路线(P66)给出了加入取代环三硼氧烷的乙酸乙酯溶液的时间，而在合成Ixazomib Citrate的最后一步反应中，向反应体系加入固体的取代环三硼氧烷的时间、方式怎样？
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