【合成路线】《Angew. Chem. Int. Ed.》Negishi反应新方法
导言：对于使用Pd或Ni作为催化剂的偶联反应，您是否遇到过这样的烦恼：反应物为杂环化合物特别是含硫杂环化合物，反应过程催化剂中毒失活？想多做几个平行反应，满实验室寻找油浴锅？觉得催化剂太昂贵，不敢放大量做反应？不管如何过滤重结晶，都无法去除产品中残留的钯或镍？在此小编为大家推荐一个新反应。
背景：众所周知，利用过渡金属催化偶联反应构建C-C键是一种非常有价值的合成生物活性分子的方法。常见的反应包括Heck反应，Suziki反应，Stille反应，Negishi反应和Sonogashira反应等。这些经典反应大都需要惰性气体保护，过渡金属钯或镍催化活化C-H键反应才能顺利进行。由于受钯和镍催化剂的价格、毒性以及反应产品残留重金属后处理困难等因素的影响，寻找价廉低毒、反应条件温和的高效催化剂一直是科研人员不懈努力的方向。
正文：其中Negishi反应由于反应原料锌试剂来源比较丰富，已成为有机合成化学和催化化学领域研究的热点。Negishi反应(根岸反应)是日本科学家Ei-ichi Negishi（2010年获得诺贝尔化学奖）于1977年发现的，它是指在钯或者镍催化下有机锌试剂和芳基卤化物等进行偶联，生成新的C-C键反应。德国慕尼黑大学有机化学牛人Paul knochel课题组最近在德国应用化学期刊上(Angew. Chem. Int. Ed. 2016,DOI: 10.1002/anie.201510665)发表了一篇关于钴盐催化的(杂环)芳基锌试剂和(杂环)芳基卤代物的Negishi反应。反应通式如Scheme 1所示：
从Scheme 1可以发现该反应的一些特点：
1）催化剂为易溶于THF的钴盐；
2）配体为廉价易得的甲酸钠；
3）反应温度只需要在25 ℃；
4）反应产率可达到60%以上。
文中实验结果表明：该反应适用范围广，芳环上取代基（供电子或吸电子基）对反应的影响不大，反应产率基本都在60%以上。通常使用钯或镍催化剂的反应都要加热到一定温度，并且反应物中含有杂环时，催化剂还很容易失活，而Paul knochel课题组报道的反应条件能使该类反应在室温和杂环存在时均能顺利进行，进一步拓展该反应的适用范围。值得一提的是反应条件中的醋酸钠能有效降低反应过程中自偶联反应的发生，从而提高了反应的选择性。其反应机理有待后续进一步的研究，我们将持续关注。