【重磅】20年全球首批NCE新药核心专利解析

前言

化学药，即通常说的化学小分子药物，是目前全球临床应用最广的药物，是创新药物的源泉，创造了一个又一个重磅新药。在药物研发过程中，新化学分子实体药物，即大家通常讲的NCE新药（在本文中，包括NME新药），在化学药领域，是研发难度最高、投入资金最多、研究周期最长的一类新药。因此，对于这类药物，原研企业特别重视其专利布局。

对于小分子药物来说，化合物专利是其最基础或者说最核心的专利，对该NCE新药具有最大力度的保护，即我们通常所讲的绝对保护，几乎秒杀对该新药外围开发的可能。因此，笔者以近20年（1996-2015）在药品主流市场获得批准的NCE药物来尝试解读一下化合物专利在NCE新药中的保护情况。

在本专题中，我们以药学专利大数据为视角，首先，速览全球20年NCE新药的化合物专利情况，其次，对其在中国是否具有专利保护进行数据分析，最后，对大家关注的专利悬崖药物结合市场数据进行了初步统计，以期抛砖引玉，供各位同行参考。

另外，药渡邀请战略合作伙伴，擅长化学及药学领域专利案件的事务所—北京知元同创知识产权代理事务所对化合物专利申请布局与申请策略进行了介绍（见药渡专利荟第4期）。

一. 20年上市 NCE新药化合物专利信息速览

1.1  20年，四大药品审批机构共批准NCE新药415个，年均20.75个

据药渡网数据统计，在1996-2015年期间，四大药品审批机构共批准NCE新药415个，每年获批个数见图1。从年份来看，平均每年获批NCE新药20.75个，最低在2000年和2004年，只有14个，而2014是“高产”年份，达到31个。

进一步，分别对各药品主管机构的审批进行统计，见图2。其中，FDA作为全球公认的药品审批的标杆，近20年批准NCE新药高达267个，几乎相当于其他3个药品审批机构总和的2倍，而EMA和PMDA批准数量相当，分别为71个和67个，而CFDA能够统计的作为1类新药审批的数据有10个，供参考。而从近5年数据来看，FDA批准的小分子药物达到76个。

1.2  20年NCE新药，339个在首批时有化合物专利保护（美国），比例高达81.69%

首先，我们对这些新药是否目前是否具有化合物专利权保护进行统计，鉴于美国对知识产权的保护力度最高，也是各大企业专利布局的重点市场，我们以是否在美国获得专利权保护为例，对近20年获批的NCE新药在上市是否有专利保护进行统计，见图3。

在415个NCE新药中，有339个在获首次批准时有化合物专利保护，比例高达81.69%，而29个NCE在上市时，化合物专利期已过，占比约6.69%，而47个没有化合物专利保护或没有以化合物结构式或通式在美国获得专利保护，约占11.33%，换言之，存在开发外围产品的可能性。

进一步，对各上市年份的首批NCE新药是否有化合物专利进行了统计，整体来说，总会有少部分新药在上市时无化合物专利无保护（含失效），但是，近五年来，在药品上市时，化合物专利因保护期届满失效的比例有下降趋势，如2010、2012及2014获批的NCE新药这一数据为零，见图4。

1.3  NCE新药获得首批后，平均化合物专利期为3267天，最长为6647天(US)

美国总统林肯曾说“专利制度是给天才之火浇上了利益之油”，也就是说，专利权价值体现的一个重要方面，就是如何运用专利权将产品的市场价值实现最大化。在制药领域，药品的上市仍需药品监管部门审批，获得审批上市后的产品才使得专利价值得到最大体现。我们在有化合物专利保护的NCE新药中，以美国专利有效期为例进行计算，以理论能获得的最长保护期（包括专利延长制度）来进行预估，如图5所示。

进一步,对近20年中有化合物专利保护的NCE新药进行再次统计计算， 平均专利保护期约为4000天，以一年365天计算的话，约合10.96年，如果考虑到无化合物专利保护或者失效的NCE新药（以0天计），平均化合物专利为3267天，约为8.95年。这与之前药渡发布热门靶点DPP4抑制剂的平均专利保护期4483要短约1-2年的时间，而根据FDA一个首仿药的市场独占期也只有180天，这对于重磅炸弹药物来说，专利悬崖对销售额的影响更为明显。

在图5中，在统计NCE新药获批后的专利保护期中，预估专利保护期最长为6647天，为Alogliptin/阿格列汀，商品名为Nesina®/尼辛那（详见药渡公众号专利分析第5期）

1.4  结语

从以上数据可知，对于四大药品主流市场上市的NCE新药，各原研药企对化合物专利的申请及保护情况非常重视，特别是在美国以创新为导向的知识产权制度及新药知识产权联动制度，成为各创新药企业产业化的天堂。然而，鉴于新药研发难度及各制药企业研发策略不同，总有部分新药的化合物保护存在届满失效甚至无申请的情况，需要个案分析，期待同行共同探讨。

另外，由于受限于专利法及相关规定，同一发明专利申请，需要在不同国家分别提交，由各申请国审查员独立审查，导致其同一申请的授权范围不同，甚至是不授权，做了活雷锋。那么问题来了，这些在高度重视知识产权的美国受到专利保护的NCE药物，在中国有没有专利保护？换言之，我们能不能跟进研发？这对于中国这样一个药品需求量庞大，以仿制药为主流的国家，且对知识产权保护力度日益增加的国家，又是一个怎样的现状呢？

二. 20年上市NCE新药在中国的专利布局情况

如上，我们对20年（1995-2015）获得首次批准上市NCE新药的化合物专利情况进行了简单梳理，总计有415个。其中，除CFDA（中国）外，三大药品审批机构，即FDA（美国）、EMA（欧盟）和PMDA（日本）首批NCE新药总计达到405个，无论是在新药审批还是专利保护平衡机制方面，都对制药产业格局起着引导作用。

那么问题来了，这些非中国首批的新药，是否会在中国上市？是否会在中国布局化合物专利保护呢？而在中国首批的上市新药，化合物专利保护情况是否会有所不同？让我们来看看以下统计数据：

2.1  20年NCE新药，以首批年份统计，有/曾有化合物专利占当年上市比例最高83.33%，无保护比例最高78.57%

在中国，1985年开始实施专利法制度，然而，对于涉及药品的化合物结构，并不授予专利权，申请人需要以制备方法“曲线”保护。1993.1.1，第一次专利法修正案实施后，才对药物的化合物结构授予专利权。结合图6，我们可以看到，在1996年首批NCE新药中，约26.32%是通过制备方法来进行专利保护，峰值一度达到33.33%，直至2005年后呈总体下降趋势。而在1996首批NCE中，更有高达73.68%的NCE新药在中国是无化合物专利保护的，直至2015首批的药物中，仍有31.82%。（注：此段有化合物专利保护包括届满失效数据，以下不包括）

2.2  非中国首批NCE新药在中国获批数量，从2010年大幅度增长

NCE新药由于研发成本高而成功率低，获得首次批准上市后，原研药企常常在他国再次申报或许可销售权，以实现其产品最大化。而仿制药企则会根据风险收益综合评估，决定是否进行仿制。

随着中国用药需求的不断增长，从图7看出，已经有越多的非中国首批NCE新药在中国再次上市。其中，需要注意的是，我们是从1995年首批NCE新药开始统计，然而，中国最早上市却是在2007年，只有1个，从2010年，大幅度增加至36个，此后至2014年，一直维持在两位数，在19-45之间，然而2015却骤降至2个，排除末期数据更新问题，或许与CFDA酝酿药品审批政策有一定关系。（注：中国上市数据综合多个数据来源，仅供参考）进一步，非中国首批NCE新药，在2007年上市的，为2001年，美国首批的Ziprasidone，而1996年非中国首批的NCE新药最早在2009年上市，为Latanoprost，而该药在中国并无化合物保护。

2.3  非中国首批的NCE新药在中国上市占比约为2/5

据CFDA公布的药品审批信息，在415个首批NCE新药中，173个在中国陆续上市（包括原研药进口与国内仿制药），约占比41.69%。其中163个为非中国首批占比约40.25%，约2/5。具体来看，FDA首批的NCE新药在中国上市最多，占比约42.32%，有113个，而PMDA首批的最少，有22个，占比约30.99%，见图8。

2.4  已在中国上市NCE新药，至2016年仍有化合物专利保护的不到1/2！

根据各国专利法及相关国际条约规定（这里具体指中国、日本、欧盟、美国），本国知识产权局/专利局在审查专利申请是独立的，不受影响的，换言之，某专利申请在美国获得授权的，在中国不一定就能授权。因此，对173个陆续已在中国上市NCE新药中，我们进一步对其化合物在中国是否有专利保护进行了检索查询，其中，能够确认有化合物专利保护的有85个，占比为49.13%，不到1/2，图9。其中，CFDA首批的NCE新药，有化合物专利保护的比例最高，为70%，却仍未达到20年首批NCE新药在美国有化合物专利保护的占比—81.69%，最低为在PMDA获得首批的NCE新药，仅为36.36%。

2.5  中国有原研药上市（进口）的，有化合物专利保护的占比约略高于1/5，为23.78%！

上面提到，在中国已上市的NCE新药包括：1）原研药以进口方式（新5类）在国内上市；2）国内制厂商以仿制药，包括以新注册化药分类3和4类（旧分类3.1和6类）获批上市两大类。

一般认为，如果原研药在中国上市，为了维护其市场利益，原研企业必将使用专利，特别是化合物专利的排他权来限制市场竞争，甚至形成垄断，即无仿制药能获批上市。据统计，在173个中国已上市NCE新药中，是原研药上市的有143个，占比约82.66%。然而，在这143个有原研药上市的品种中，目前有化合物专利保护的仅有34个（数据统计至2015年），占比约23.78%，其他尚在审查中（复审）1个，化合物专利失效46个，没有检索到化合物专利申请的高达62个，似乎与预想不同，见图10。

进一步统计，原研药已在中国上市而且有仿制药上市的，有64个！其中，有28有或曾有化合物专利保护，但是，目前仅有2个尚在保护期，API分别为EscitalopramOxalate和Luliconazole，不过，马上，即将，在2016-2017年过期。另外，还有一个原研药的专利尚在审查中（复审！）就已上市，活性成分为Dasatinib。

2.6  结语

综上，在中国，从化合物专利保护来看，虽然从趋势来看，各制药企业越来越重视在专利在华布局，有或曾有化合物专利保护占当年上市药物的比例一度超过80%，然而，具体结合专利期届满情况，实际在中国有保护至2016年已不足1/2，对于这些已经失效或面临专利悬崖的NCE新药，对于仿制药企业，是否有机会抢占首仿，分一杯羹呢？各位在药企知识产权同行们，请大显神通吧~

三. 专利悬崖对主流创新药的市场挑战

从某种意义来说，专利权是为了鼓励创新/科技进步而被法律认可的“垄断权”，带来的是高额的市场回报，这在制药领域尤为突出。众所周知，一个化合物合成容易，成药难，NCE新药开发让很多药企望而止步。然而，为了公众生命健康，必须激励创新，因此，许多国家对新药的专利保护就有了政策倾斜，放大了这种“垄断”现象。

因此，具体到每个NCE新药，各个原研药企，都会各显神通，想方设法延长专利对新药的保护期限。比如有“千元片”称号的索非布韦，一枝独秀“霸屏”抗丙肝市场（详见药渡专利分析第14期）。索非布韦是Gilead（美国生物制药公司）耗费110亿美元巨资收购，并果断定价约合1000美元的高价还能一直不愁卖，除却药物本身良好的疗效外，新药的知识产权政策让其敢作敢为。

根据FDA规定，一旦原研药上市，其他制药厂商想申请仿制，必须提交是否侵犯原研知识产权的说明，如果原研厂商有专利（收录在橙皮书中），要么等专利期过后上市，要么进行专利挑战（Paragraph IV），讲到这，作为一个知识产权小兵，小编顿时觉着一切都美好了，钱途无量啊（流口水）。咳咳，想太多，咱们还是言归正传，这专利权产生的利益之油，总有烧尽的一天，也就是说，一旦专利到期，原研厂就失去“特权”，市场份额随着仿制药上市飞流直下三千尺，小编觉着用“专利悬崖”非常贴切。那么，我们就来看看这些NCE新药在面临专利悬崖时，如何表现？

3.1  至2015年底，5年内面临专利悬崖的药物在美国为88个，中国为55个

首先，在本次专题中，总计汇总四大药品审批结构NCE新药415个，我们分别选取美国及中国的化合物专利到期日进行汇总，见图11。鉴于数据年份跨度较大，重点对近5年专利过期和即将过期，即面临专利悬崖的NCE新药进行了统计。

从图11可知，相较于美国，有高达178在中国无化合物专利申请（不包括以制备方法保护的），而在近5年失去化合物专利保护的NCE新药数量，在美国为100个，而中国为58个（包括2013年前以制备方法保护的），而在5年内即将面临专利悬崖的NCE新药，在美国有88个，而中国有55个。（注：由于美国特殊的专利期算法，各NCE新药在美中两国的失效期并不完全相同）。

其次，对2011-2020年即近5年和5年内失去化合物保护的NCE新药进一步细分统计，见图12。

3.2  各药企上市NCE新药中，在2011-2015期间失去化合物保护的，Pfizer最多，有13个

进一步，对于近5年，即2011-2015已经失去化合物专利保护药物的100个NCE新药，见图13。其中，Pfizer 最多，高达13个，其次为Merck Sharp & Dohme/MSD，有9个，GSK有6个，而Novartis、Sanofi-Aventis、Roche 、Takeda也有5个。（注：该统计数据中公司药物收录包括截止2015收购公司及分公司，e.g. Roche收购Genentech）

3.3  专利悬崖对市场销售额影响，各个NCE新药表现却大为不同

如上所述，专利悬崖主要表现在NCE新药的市场销售额大幅下滑，我们分别对上述近5年失去化合物专利保护的新药进行了统计，能够获得单品种销售额中，有销售额超过10亿美元/年（1年以上超过）的新药共计20个，除去2个尚未更新2015年数据，1个已经撤市，还有17尚在销售中。

首先，上述撤市品种为Ziprasidone，化合物专利在2012年初失效，当年销售额骤降将近2/3，2013年再次下降近1/2后撤市。见下表。

我们将17个尚在销售失去化合物专利保护以专利失效年份分别统计：

（1）2011年化合物失效：共计5个，销售额从2011-2012大幅下降，至2013继续下降，维持在一个较为稳定的范围。

具体来看， 化合物专利失效对“重磅炸弹”Atorvastatin销售额受影响最大，而对Quetiapine和Irbesartan影响不明显，特别是Quetiapine，销售额反而有所上升。

（2）2012年化合物失效：共计3个，见图15。其中，Valsartan销售额受专利失效影响最大，而Sildenafil和Rivastigmine几乎不受影响。

（3）2013化合物失效：共计2个，见图16。其中黄色系类为2013年失效，为Duloxetine和Efavirenz，前者销售额下降明显，而后者几乎没有变化。

（4）2014年化合物失效：共计2个，见图16。蓝色系为2014年失效，Aripiprazole销售额直接从平稳略上升转为大幅下降。

（5）2015年化合物失效：共计6个，见图17。从图上来看，总体销售额除了数量级查别，尚未明显的下降趋势，将在2016有不同走势。

综上，在近5年化合物失效的NCE新药，具体到每个品种，专利悬崖效应有的十分明显，特别是Atorvastatin、Aripiprazole等这样的重量级一线用药，有的则并无变化，是否有重要外围专利保护，鉴于时间有限，小编尚未做深入分析，在此抛砖引玉，期待同行一起探讨。

Notes:

1. 本文所指化合物专利，即该化合物结构或通式能够被保护的专利期最晚到期的授权专利；

2. 本文专利有效期等数据统计至2015年12月份；

3. 因美国专利法的特殊性及法律状态的动态变化，且部分橙皮书专利数据因专利到期日而被下线，小编整理其他数据来源，比如USPTO的针对药品的专利延长数据等，仅供参考；

4. 美国专利数据部分有PED（Pediatricexclusivity，即儿科用药可获得6个月专利期延长），一并进行了统计；

5. 美国无专利保护的NCE新药上市，仍有最长5年的市场独占期；

6. 20年NCE新药上市药物来源自药渡网收录全球四大新药审批机构FDA、PMDA、EMA和CFDA的新药审批数据；

7. 中国上市数据早期数据不全，以CFDA查询结果为主，仅供参考；

8. 由于欧盟成员国可以申请向欧盟药品审批机构EMA或某成员国审批，正文数据并未涵盖单独向某成员首批的数据。

药渡专利荟—专利分析专题（二）预告

主题：抗丙肝药物专利解析

本专题从适应症作为切入点，将从药物靶点、重点药企、典型审查案例角度分别分析，敬请期待~

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