这个团队深耕十年，只为解码天然免疫“望楼”

武汉大学

The following article comes from 中国科学报 Author 甘晓

中国科学报

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最近的热播剧《长安十二时辰》中，用来传递情报的“望楼”引发观众兴趣。它遍布长安城，用不同形式的格子和鼓声正确、迅速地给出信息，相当“高科技”。

细胞的免疫系统中也有“望楼”存在，被生命科学家们称为“信号通路”。每当病毒入侵时，最初收到这一“情报”的蛋白发出信号，向下一个蛋白传递，环环相扣，激活天然免疫反应。

2009年起，在连续三期国家自然科学基金创新研究群体项目资助下，武汉大学副校长、医学研究院院长、中国科学院院士舒红兵带领团队深耕“细胞抗病毒天然免疫”长达10年，解码天然免疫信号通路中的重要蛋白和工作机制，取得了丰硕的科研成果，培养了一批优秀人才。

武汉大学副校长、医学研究院院长舒红兵院士

走进“无人区”

对抗病毒天然免疫，舒红兵是认真的。

病毒感染机体后，“天然免疫”反应在几分钟甚至几秒钟内启动。大约4天后，特异性免疫启动。上世纪八九十年代，当特异性免疫的难题一一被破解后，天然免疫的“知识星球”仍是一片“无人区”。

“我们想探索天然免疫作为抵抗病毒的第一道防线，有哪些蛋白在发挥作用、分子机制是什么。”舒红兵告诉《中国科学报》。

2005年，刚刚全职回国的舒红兵就任武汉大学生命科学学院院长，并带领团队发现了抗病毒免疫的一座“望楼”——接头蛋白VISA。该蛋白同期被其他三个研究组报道，分别命名为MAVS、IPS-1和Cardif。研究在《分子细胞》上发表，被《科学》评为2005年细胞信号传导领域最重要的发现之一，论文迄今已被引用超过1200次。

进一步研究发现，在流感、SARS、埃博拉等RNA病毒入侵机体时，病毒的RNA被细胞内受体识别后，接头蛋白VISA发挥承上启下的作用，通过信号转导激活一系列生物化学反应，最终启动抗病毒免疫反应。

舒红兵和学生在实验室

对于抗乙肝病毒、疱疹病毒等DNA病毒天然免疫的“望楼”的研究，舒红兵和研究人员做了同样的努力。2008年，他们在《免疫》上发表论文，报告了抗DNA病毒天然免疫信号转导接头蛋白MITA的发现。“我们从上百万数量级的克隆物中筛选，最终找到了MITA。”上述论文的第一作者钟波告诉《中国科学报》。当时，他师从舒红兵攻读博士学位。MITA同时也被美国迈阿密大学的一个研究组独立发现，他们将其命名为STING。

抗病毒天然免疫两座“望楼”的发现，是中国学者在这一国际竞争异常激烈的研究领域中取得的标志性成果。2009年，研究团队获得国家自然科学基金创新研究群体项目的资助。“这意味着，未来几年内，围绕抗病毒天然免疫的基础研究工作能够得到稳定的支持。”舒红兵感到欣慰。

按计划，武汉大学生命科学学院教授郭林、章晓联、郭德银等骨干研究人员将分别在病毒与细胞相互作用、蛋白质组学，病毒免疫逃逸和疫苗设计，病毒复制与免疫逃逸等方面开展优势互补的研究。

十年磨一剑

“还能做什么？”两个接头蛋白发现后，研究人员们开始思考这个大问题。当时，他们分析，抗病毒天然免疫是机体对病毒感染的一种被称为“炎症”的保护性反应，但是如果这种反应过强而不被控制，就会引起免疫性疾病。

“我们想知道，接头蛋白之后的信号转导中，抗病毒天然免疫和炎症这两种反应是如何有效启动、适时终止，又是如何精细调控的。”舒红兵回忆。

研究团队下定决心一头扎进这个领域，和这些难题“死磕”。第一期创新研究群体项目结题后，2012年、2015年，他们又获得两期连续资助，成为目前我国生命科学领域少数获得连续三期资助的创新研究群体之一。

舒红兵指导学生实验

要弄清楚上述核心科学问题，就必须了解还有哪些信号分子参与了基于接头蛋白VISA、MITA的信号转导过程。这些信号分子犹如细胞传递“敌人”入侵情报的“密码”，找到它们并确认它们的工作机制，成为破解“密码”的关键。

此外，通过小分子或大分子精细操作这些“密码”有望为病毒性或免疫性疾病的治疗提供思路。菱形样蛋白酶2（iRhom2）便是其中之一。2016年研究团队发现，在抗DNA病毒中，iRhom2通过介导MITA的转运和稳定性，激活免疫反应。

据团队成员、武汉大学医学研究院教授李姝介绍，2010年前后，这项研究启动。“当时，研究大多围绕抗RNA病毒信号转导，抗DNA病毒信号转导还是空白。”她告诉《中国科学报》。很长一段时间里，研究人员对实验设计感到迷茫。

团队根据iRhom2的结构特点和文献报道大胆猜测iRhom2发挥了类似“脚手架”的作用——这成为这项研究令人振奋的“eureka”时刻。接下来的实验证明了“脚手架”猜想：DNA病毒感染宿主后，一方面，iRhom2通过招募转运相关蛋白TRAPβ到MITA，促进MITA从内质网转运到核外周微体；另一方面，iRhom2招募去泛素化酶EIF3S5，维持MITA的稳定性，促进其对下游转录因子IRF3的激活。2016年9月，《自然—免疫学》发表了这一发现。

团队踏青活动

被称为“苏素化”的一种小分子修饰则是一套关键的动态“密码”。研究人员发现，TRIM38和SENP2两个蛋白能够催化DNA受体cGAS和接头蛋白MITA发生苏素化和去苏素化修饰，进而调控抗病毒免疫信号转导。

舒红兵解释，一方面，TRIM38在没有感染的细胞和病毒感染早期的细胞中催化cGAS和MITA的苏素化修饰。这些修饰导致了cGAS和MITA的蛋白稳定性和激活，从而促进抗病毒天然免疫反应以清除病毒；另一方面，在病毒感染晚期，SENP2介导cGAS和MITA的去苏素化，导致cGAS和MITA降解，信号通路关闭，进而防止过度的免疫反应。

锌指蛋白ZCCHC3是一种识别病毒核酸的辅助受体，蛋白WDR5在VISA信号复合物的组装中发挥重要作用，蛋白激酶GSK3beta促进激酶TBK1的寡聚化与自身磷酸化，去泛素化酶OTUD4通过去除VISA的泛素化阻止VISA 降解……一项项新发现纷至沓来，距离破解天然免疫“望楼”的密码越来越近。

培养优秀人才的摇篮

“10次中有8次都是沮丧的。”最近，在接受《中国科学报》采访时，电话那头的钟波这样回忆当年发现MITA蛋白的故事。事实上，通往真理的科学探索之路没有一条好走。

他在文献中看到，为验证MITA的功能，研究人员通常会以标志着天然免疫启动的两个转录因子IRF3和NF-kappaB同时激活来确认。但在自己的实验中，只有IRF3被MITA显著激活。“是一开始的设想就错了吗？是MITA找错了吗？”当时，钟波不知所措，实验停滞不前。

当年如果故事只进行到这儿，就不会有今天的MITA蛋白——2017年，默沙东公司投入23亿美元，只为寻找有效激活MITA的小分子药物抗击肿瘤。