每周艾闻特别篇丨我们离只要一剂就能预防HIV的时代还有多远？

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我们离只要一剂就能预防HIV的时代还有多远？

导读

目前HIV融合抑制性脂肽和衣壳抑制剂两类药剂在动物（恒河猴）实验中获得了较为理想的成果---实验证明这两种药剂只需要一剂就能使恒河猴持久预防感染人猿免疫缺陷病毒；HIV融合抑制性脂肽和衣壳抑制剂给长效PrEP的研发带来了很大希望，科学家将继续临床试验结果来确认这些药物作为长效PrEP的疗效。

2022年2月，M. Teresa Villanueva在《Nature Reviews Drug Discovery》上发表了一篇名为“Refining HIV pre-exposure prophylactic agent”的文章，对去年报道的HIV融合抑制性脂肽[2]和衣壳抑制剂[4]两类药剂在长效暴露前预防（pre-exposure prophylaxis, PrEP）方面的潜力给予了高度评价[1]：

科研人员在长效PrEP的药物研发上倾注了大量心血。目前HIV融合抑制性脂肽和衣壳抑制剂两类药剂在动物（恒河猴）实验中获得了较为理想的成果---实验证明这两种药剂只需要一剂就能使恒河猴持久预防感染人猿免疫缺陷病毒（SHIV，一种具有HIV包膜蛋白的嵌合猴病毒，被用于HIV恒河猴模型的研究)。

HIV融合抑制性脂肽[1-3]：

中国医学科学院医学实验动物研究所薛婧团队与中国医学科学院病原生物学研究所何玉先团队分别长期耕耘在恒河猴模型搭建和新型HIV膜融合抑制剂的研发领域。在他们的共同努力下，2021年12月其关于HIV融合抑制性脂肽LP-97和LP-98的研究成果发表在国际顶刊《CELL》上。研究发现在SHIV慢性感染恒河猴模型中，LP98具有低剂量却长期有效预防SHIV感染的特点。

要弄明白LP98怎么发挥作用，就得先对HIV感染宿主的过程有所了解。HIV感染宿主需要病毒包膜与宿主细胞膜的融合。这种融合正是由宿主细胞膜上的包膜糖蛋白gp120和gp41伴随其构象变化而介导完成的。LP-97和LP-98属于HIV融合抑制性脂肽。HIV融合抑制性脂肽的序列来源于包膜糖蛋白gp41的C端庚基重复区（CHR），并可以与gp41的N端庚基重复区（NHR）结合，从而阻止病毒与gp41的结合。（见图1）

图1 HIV融合蛋白gp41结构及脂肽结构[2]

该研究评估了LP-98作为PrEP的潜力。除了5只注射安慰剂*的对照组恒河猴不预防用药外，其余15只恒河猴被分别在3个不同时间点（SHIV感染前2小时、1周或2周）进行5 mg/（kg体重）剂量的LP-98预防性给药一次。然后，再将SHIV通过静脉注射单次感染恒河猴。研究发现，在感染SHIV（静脉注射）前2小时或1周进行LP-98预防性给药一次的所有恒河猴中都可以有效阻断SHIV病毒感染。研究者进一步发现，连续6周每周通过直肠或阴道途径感染SHIV两次，且每次都提前一周进行LP-98预防性用药的恒河猴，依然可以完全阻断每一次的SHIV病毒感染，体内检测不到病毒核酸和特异性抗体。（见图2）

图2 预防性给药实验的图示[2]

衣壳抑制剂[1,4]:

正因为HIV的衣壳蛋白在病毒复制的早期和晚期发挥重要作用，衣壳抑制剂成为抗病毒治疗的研发目标。Lenacapavir（LEN，原名GS-6207）是第一个经临床验证的HIV衣壳抑制剂，对野生型病毒和当前抗逆转录病毒药物有耐药性的变种都显示出pmol水平的抗病毒活性。2021年吉利德公司（GILEAD）启动了两项基于LEN的PrEP试验。一项是在南非和乌干达的少女和年轻女性中开展的PURPOSE 1试验，另一项是在南非、秘鲁、巴西和美国的HIV高危人群中进行的PURPOSE 2试验。

GS-CA1是LEN的结构类似物，具有类似的抗病毒作用机制，其对HIV-1的治疗效果在人源化小鼠模型中得到初步验证。

图3 LEN和GTS-CA2结构图示[4]

来自哈佛医学院的团队首次证实了GS-CA1作为长效PrEP的潜力。在这项研究中，Vidal、Bekerman等人在恒河猴模型中评估了单剂量注射GS-CA1对预防SHIV反复感染的效果。24只恒河猴被分为干预组1（注射GS-CA1 100mg/(kg体重））、干预组2（注射GS-CA1 300mg/(kg体重））和对照组（注射安慰剂*）。在单剂量注射GS-CA1或安慰剂后的第1周开始，每周通过直肠途径感染15次SHIV，研究持续24周。研究结果显示：单次皮下注射较高剂量的300mg/（kg体重）的GS-CA1可将暴露前的感染风险降低97%（GS-CA1300mg/(kg体重)组，直到第17周8只恒河猴中才有3只成为SHIV阳性，其他五只在研究结束前一直保持无病毒状态*）。药代动力学分析也表明，保护水平与血浆中的GS-CA1浓度水平相关。

Bekerman说："GS-CA1和LEN的发现代表了十多年来致力于开发新型且有效的针对HIV衣壳蛋白的抗病毒化合物研究的高潮。”

Villanueva评价道：“HIV融合抑制性脂肽和衣壳抑制剂给长效PrEP的研发带来了很大希望。但是动物研究可能低估了达到保护作用所需的药物剂量，因此期待临床试验结果来确认这些药物作为长效PrEP的疗效。”

*安慰剂：是指没有药物治疗作用的片、丸、针剂。对长期服用某种药物引起不良后果的人具有替代和安慰作用。本身没有任何治疗作用。（百度百科）

*无病毒状态：研究[4]中通过反转录定量PCR（RT-qPCR）对血浆中的HIV gag基因 RNA水平进行检测，从而评估感染水平,若检测不到则为无病毒状态。

注：本栏目旨在介绍相关研究进展，不能作为治疗方案参考。如有需要，请至正规医院接受治疗指导。

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编辑/yogi

参考内容

[1] Villanueva MT. Refining HIV pre-exposure prophylactic agents. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(2):96. doi:10.1038/d41573-022-00014-4

[2] Xue J, Chong H, Zhu Y, et al. Efficient treatment and pre-exposure prophylaxis in rhesus macaques by an HIV fusion-inhibitory lipopeptide. Cell. 2022;185(1):131-144.e18. doi:10.1016/j.cell.2021.11.032

[3] https://www.cnilas.org/Detail/711_6000

[4] Vidal SJ, Bekerman E, Hansen D, et al. Long-acting capsid inhibitor protects macaques from repeat SHIV challenges. Nature. 2022;601(7894):612-616. doi:10.1038/s41586-021-04279-4

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