每周艾闻VOL.8丨长期稳定接受ART或对减轻新冠病毒感染症状有益 / “精英控制者”被视为未来研究HIV治愈疗法的曙光
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导读
1 HIV携带者由于免疫系统的功能缺陷感染新冠病毒的风险较大，应尽早识别无症状病例；
2 监测CD4/CD8比值的变化可帮助HIV携带者避免可能的合并症风险；
3 长期的酒精暴露是HIV携带者慢性免疫激活和失调的可改变风险因素；
4 由于外周血和次级淋巴组织中的病毒载量水平较低，“精英控制者”被视为未来研究HIV治愈疗法的曙光。
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HIV与新冠感染丨长期稳定接受ART或对减轻新冠病毒感染症状有益？
Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes
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HIV携带者由于免疫系统的功能缺陷感染新冠病毒的风险较大。已有研究表明，未接受过抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)的HIV携带者感染新冠病毒后更容易出现重症，死亡率也更高。其原因可能是免疫功能得到抑制、HIV相关性病毒血症未受控制、其它合并症（如结核病）的发生等。但对于长期接受ART且病毒血症受抑制的携带者而言，其感染新冠病毒后出现重症或住院的可能性与非携带者相似，具有的风险因素也相同，如年龄大、吸烟、肥胖、患有基础疾病（高血压、糖尿病、肺部疾病、动脉粥样硬化性心血管疾病等）。
Overton等人近期报道了一项针对40-75岁长期稳定接受ART的HIV携带者所开展的动脉粥样硬化性心血管疾病预防临床试验。该研究团队在常规试验随访过程中收集了2464名被试COVID-19诊断和症状相关的目标数据。其中，有318人(13%)在试验过程中感染新冠病毒：58人具有临床诊断，260人体内有可检测的新冠病毒特异性抗体。在这些感染新冠病毒的HIV携带者中，有304人完成了新冠症状调查表，其中121人(40%)报告出现症状，183人(60%)为无症状感染者。并且，有症状病例在肥胖、具有代谢综合征和高密度脂蛋白水平低的HIV携带人群中更为常见。而有症状感染者和无症状感染者的CD4+ T细胞计数及HIV病毒抑制率则相似。
总而言之，若HIV携带者感染新冠病毒，无症状感染病例在长期稳定接受ART的携带人群中很常见。HIV携带者长期稳定接受ART对保证自身健康至关重要。因此，HIV临床医生应该保持警惕，可建议所服务的患者定期进行新冠病毒检测，以尽早识别无症状病例，并调整相应患者的治疗方案，同时也做好自身防护。[1]
*在该报道中，新冠病毒感染被定义为患者符合COVID-19临床诊断条件或未接种过新冠疫苗但体内存在SARS-CoV-2 特异性IgG或IgA 抗体。
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HIV相关指标丨关注CD4/CD8比值的变化对HIV携带者有何帮助？
BMC Infectious Diseases
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尽管高效的抗逆转录病毒治疗(ART)很大程度延长了HIV携带者的寿命，但是对于较晚确诊的患者而言，其患有HIV并发症的概率仍在增加。CD4+ T细胞与CD8+T细胞计数的比值(CD4/CD8比值)是较晚确诊的HIV携带者需密切关注的指标。已有研究表明，CD4/CD8比值与HIV携带者艾滋病病发和其它非艾滋病疾病的发生有关。CD4/CD8≤0.4，可能反映着T细胞、先天性免疫的激活及免疫衰老表型的出现，并预示着严重的艾滋病相关性病症可能出现。该情况也适用于CD4+ T细胞计数大于500cells/μL的接受ART的HIV携带者。
近日，一个来自西班牙的研究团队评估了CD4/CD8比值对于预测晚期患者死亡率和HIV相关并发症发病率的价值。该团队以从未接受过ART的HIV携带者为研究对象，探索了CD4/CD8比值随时间变化与HIV临床发展结果之间的关系，并研究了这些关联是否随疾病发展至晚期而变化。研究表明，当CD4/CD8≤0.4时，该比值与HIV携带者病情发展为艾滋病或发生严重的其它合并症的风险较高有关。并且，无论病情晚期呈现状态如何，CD4/CD8≤0.4的携带者总死亡风险高于CD4/CD8＞0.4的携带者。(见图一)
该研究团队得出结论：随着时间的推移，CD4/CD8比值低与HIV携带者的发病和死亡风险增加有关，但与其晚期所表现的状态无关。因此，CD4/CD8比值可作为预后参考的指标，并有助于用来界定需要更加密切监测以避免合并症发生的患者群体。[2]
图一：在不同病情呈现状态的HIV携带者中，不同CD4/CD8比值对应的临床结局发生率
Non-LP: 非病情晚期携带者（CD4+ T细胞计数＞350cells/μL或病情未发展至艾滋病阶段的HIV携带者）
LP: HIV病情晚期呈现者（CD4+ T细胞计数≤350cells/μL和/或病情发展至艾滋病的HIV携带者）
AP: HIV病情晚期呈现者（CD4+ T细胞计数＜200cells/μL和/或病情发展至艾滋病且的HIV携带者）
NADM: 非艾滋病定义的恶性肿瘤
CD4/CD8比值：通过CD4+ T细胞数量除以CD8+ T细胞数量得到；在免疫功能正常的个体中，该比值通常大于1[3]。然而，在HIV感染时，CD4/CD8比值通常小于1。这反映出在HIV慢性感染时，CD8+ T细胞数量增加而CD4+ T细胞损耗。CD4/CD8比值通常会在启动ART后上升，但仅在一小部分患者中恢复正常。
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HIV与酒精饮用丨酒精饮用障碍将为HIV携带者带来哪些风险？
Frontiers in Immunology
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尽管关于抗逆转录病毒治疗(ART)的研究已取得可观进展，为HIV携带者的生命健康提供保障，但在HIV病毒载量得到良好控制的携带者中仍可观察到慢性免疫激活等现象。并且，相关现象通常与HIV携带者中的非艾滋病定义的病症有关。其中，酒精饮用障碍影响许多HIV携带者的病情。长期的酒精暴露会损害肠道上皮，这可能会增加病原及其分子产物的转移，促进系统性免疫激活和失调。
2022年3月，几个来自美国研究团队合作报道了关于HIV携带者酒精饮用障碍的研究。他们尝试确定，与不长期接触酒精或滥用其它药物的HIV携带者相比，病毒载量得到良好控制、同时患有酒精饮用障碍和/或HCV合并感染的HIV携带者，是否表现出晚期系统性免疫激活、肠道损伤和微生物易位的证据，并研究了酒精饮用障碍干预治疗对目标人群的影响。
研究证据表明，酒精使用障碍与晚期先天性免疫的激活、单核细胞表型的改变有关（见图二），包括Toll样受体-4 (toll-like receptor 4, TLR4)的表达水平增加、TLR4刺激性配体的负荷增加、血浆细胞因子特征的改变（如可溶性CD40配体和转化生长因子-β的升高）等。并且，酒精相关的免疫激活在患有HCV合并感染的HIV携带者中者更为明显。尽管为期1个月的酒精饮用障碍干预治疗并没有使所调查的免疫激活指标数值明显下降，但该团队发现，长期的酒精暴露是HIV携带者慢性免疫激活和失调的可改变风险因素。
因此，HIV携带者可以通过减少酒精摄入及相关的饮酒障碍干预治疗来调整长期饮用酒精对其慢性免疫激活和失调带来的风险。[4]
①单核细胞表型的变化情况
②TLR4表达水平的变化情况
③TLR4配体数量的变化情况
④CD40配体与转化生长因子-β(TGF-β)的变化情况
图二：不同HIV携带人群免疫激活指标的变化情况(①-④)
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前病毒DNA丨“精英控制者”病毒库中T细胞亚群分布的改变
Journal of Internal Medicine
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虽然抗逆转录病毒治疗(ART)可以有效阻断HIV病毒的复制，但由于HIV前病毒的持续存在，目前仍无法治愈HIV感染。这些前病毒构成了HIV病毒库，成为治愈HIV感染的主要障碍。因此，当HIV携带者中断ART时，多数携带者会经历病毒血症的迅速复发。只有极少数的HIV携带者在没有接受ART的情况下能够自然控制病毒复制，只携带低水平的病毒库，而这些个体则被视为HIV功能性治愈的案例——“精英控制者”。
近日，一个西班牙研究团队在Journal of Internal Medicine中报道了对“精英控制者”的研究。该团队通过测量“精英控制者”血液中的HIV病毒载量及宿主的遗传因素等方法，发现“精英控制者”不仅携带的HIV-DNA总量较低，而且完整的HIV-DNA、细胞相关的HIV-RNA和超灵敏病毒载量(ultrasensitive viral load)也明显低于对照组（见图三）。在外周血中，71%的“精英控制者”具有检测不到复制能力的病毒。与接受ART的HIV携带者相比，“精英控制者”在直肠和淋巴结活检中的HIV-DNA总量水平极低。HIV病毒库的主要来源是过渡性记忆T细胞和效应性记忆T细胞(分别为47%和29%)，这表明“精英控制者”外周T细胞亚群中HIV病毒库的分布有所改变。
该团队认为，“精英控制者”的特点是外周血和次级淋巴组织中的病毒载量水平较低，这可能是由于前病毒HIV-DNA向更短命的记忆T细胞转变。并且，“精英控制者”被其视为未来研究HIV治愈疗法的曙光。[5]
图三：“精英控制者”与一般携带者的HIV病毒载量对比
* LoViReT：仅携带低水平HIV病毒库的“精英控制者”
Control：对照组的HIV携带者
注：本栏目旨在介绍相关研究进展，不能作为治疗方案参考。如有需要，请至正规医院接受治疗指导。
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编辑/Alison
参考内容
[1]Overton ET, Weir IR, Zanni MV, et al. Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection is Common among ART-treated People with HIV. J Acquir Immune Defic Syndr, 2022.
doi: 10.1097/QAI.0000000000003000. Epub ahead of print.
[2] Domínguez-Domínguez L, Rava M, Bisbal O, Lopez-Cortés L, et al.; Cohort of the Spanish HIV/AIDS Research Network (CoRIS). Low CD4/CD8 ratio is associated with increased morbidity and mortality in late and non-late presenters: results from a multicentre cohort study, 2004-2018. BMC Infect Dis, 2022, 22(1):379.
doi: 10.1186/s12879-022-07352-z.
[3] Joseph B Margolick 1, Stephen J Gange, Roger Detels, Maurice R G O'Gorman, Charles R Rinaldo Jr, Shenghan Lai. Impact of inversion of the CD4/CD8 ratio on the natural history of HIV-1 infection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006 Aug 15;42(5):620-6.
doi: 10.1097/01.qai.0000223028.55080.9d.
[4] Underwood, Michelle L et al. Chronic Alcohol Exposure Among People Living with HIV Is Associated with Innate Immune Activation and Alterations in Monocyte Phenotype and Plasma Cytokine Profile. Frontiers in Immunology, 2022, 13: 867937.
doi:10.3389/fimmu.2022.867937
[5] Gálvez C, Urrea V, Garcia-Guerrero MDC, et al. Altered T-cell subset distribution in the viral reservoir in HIV-1-infected individuals with extremely low proviral DNA (LoViReTs). J Intern Med, 2022. doi: 10.1111/joim.13484. Epub ahead of print.
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