生命的时钟---神奇的生物节律

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演讲者：中国科学院神经科学研究所张洪钧研究组方源 

大家下午好！我是来自生物节律与衰老疾病研究组的研究生方源。今天要跟大家分享的话题主要包含在我们课题组的名称里面了——生物节律、衰老、以及疾病，我主要从这三个方向介绍我们课题组的研究。

生物节律因为2017年的诺贝尔奖已经被大家所熟知了。生物节律为什么那么重要呢？从春夏秋冬到日夜交替，从向日葵为什么脸一直朝着太阳到为什么不同的人有着不同的生活习惯，从生物节律的英文名称circa(round)+diem(day)我们就可以看出，生物节律是一种随着地球自转而存在的、规律性的、广泛发生在生物体中的一种现象。

那么，为什么我们说生物节律和衰老疾病是有关系的呢？首先，第一个证据是生物节律与代谢息息相关。如果我们进食的时间不处在能量代谢高的时段的话，就会形成能量堆积，最终造成代谢问题。从微观上来说，生物节律在体内是由一系列分子进行调控的。可以想象一个巧克力工厂，里面有很多工人在制作巧克力。第一个将产品制作出来，第二个工人负责制作巧克力的模型并防止配方泄露，第三个负责加配料，第四个工人收集所有的巧克力并将其运到销售部。如果4号工人不把巧克力运走，生产就不能开始，因为只有1号工人面前的所有巧克力收走之后，这位沉浸在骄傲喜悦之中的工人才会清醒过来继续复制配方。因此巧克力的制作数量在无尽的节律中摆动。人体中也是一样，工人们就是与节律相关的小分子，它们在体内形成了调节节律的反馈环。而这个巧克力工厂，也就是生物节律的核心，就是脑内一个叫做SCN的核团，如图所示，这个核团在体外就可以有规律地震荡，这是我们第一次“看见”生物节律。

除此之外，代谢和寿命也有着非常强的相关性。只要是可以拿来做实验的动物，我们给予低热量喂食之后都可以看到明显的寿命延长。其中最明显的是在灵长类动物上做的实验，我们可以看到在27.6岁时，实验组比对照组明显年轻很多。当然，你可以说其它方式比如健身也可以延长寿命，但是调查显示，低热量摄食延缓衰老效果最明显。所以我们可以大胆地预测，科学地延缓衰老已经不是梦想！

那么调节热量限制和衰老的机制是怎样的呢？这条通路中最重要的蛋白家族Sirtuin与节律和衰老都有关。我们之前的研究工作证明了SIRT1改变中枢生物节律周期和活动力，并且SIRT1 可以改善小鼠的时差适应并延缓中枢生物节律的衰退，这些都是Sirtuin家族可以同时影响生物节律和衰老的直接证明。

讲到这里，我们来看一下与此相关的有哪些重要的科学问题呢？我们可以从以下几个方面入手：中枢生物节律生成机制与调节；生物节律衰退的机制；以及节律紊乱与衰老疾病之间的关系。为了回答这些问题，我们课题组从以下三个方向开展研究：

首先，我们用小鼠作为动物模型，开展了离体、在体和行为学的实验。与之前SIRT1相似，SIRT6和SIRT7可以影响细胞内节律的强弱和周期，相应的它们的表达可以看到振幅和相位的变化。用这样的范式可以看到一系列与节律相关分子在节律调控中的不同特点，这为后期寻找药物治疗提供了更多的靶点。

此外，我们已经知道SCN是调节节律的中枢，利用这一点我们可以寻找与其相关的脑区在节律调控中的作用。我们利用AAV病毒感染SCN，被病毒感染的地方即和SCN有联系的脑区。我们对被病毒感染的小鼠脑部进行固定切片，对有信号的区域进行了统计，信号的多少就代表着该脑区与SCN联系的强弱。

第三个方向我们是用猴作为动物模型进行了核心节律基因BMAL1的敲除，我们看到转基因猴的节律发生了紊乱并有着明显的情绪问题，比如避免目光接触、活动路线与正常的猴相比更加局限等等，背后的机制还有待进一步研究。

到目前为止，我们已经知道了节律与衰老有关，SCN是节律调控的中枢。但这些对于我们彻底了解节律背后的科学规律还远远不够，尤其是需要开发可以应用于临床的治疗手段应对节律紊乱造成的一系列衰老疾病问题。期待我们可以通过以上三种手段解开节律的奥秘！

谢谢大家！