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其他
干货|小细胞肺癌用药进展盘点！（2018）
在美国，每年约有2.5万到3万人患上小细胞肺癌。近年来，这一数字有所下降。小细胞肺癌与烟草的流行有很大关系——几乎所有的患者均有当前或既往严重吸烟史。我们可以看到，近些年在美国，由于吸烟率的降低，小细胞肺癌的确诊率也随之下降。然而，世界其他地区的吸烟率却仍在上升，因此，小细胞肺癌仍然是世界范围内普遍流行的疾病。
我们通常把患者分为2组：
一组是广泛期，即疾病不再局限于单个部位，已经扩散至身体其他区域；
另一组是局限期，即病灶局限于胸腔一侧的单个部位。约65%-70%的患者在确诊时就已到了广泛期。
广泛期小细胞肺癌的患者预后较差，其诊断后的中位生存期约为9-10个月；局限期患者的预后稍好，但其中位生存期也很难超过2年。
分期 | 分层 | 基本策略 | 可选策略 | |
局限期 | T1-2 | 1、肺叶切除术+肺门、纵膈淋巴结清扫术（2A类证据） 2、辅助化疗： 依托泊苷+顺铂（2A类证据） 依托泊苷+卡铂（2A类证据） 3、术后N1和N2的患者：推荐辅助放疗（2A类证据） | 预防性脑放疗（1类证据）
| |
超过T1-2,N0 | PS0-2 | 化疗+放疗： 化疗方案： 依托泊苷+顺铂（1类证据） 依托泊苷+卡铂 （1类证据） | 化疗+同步放疗（1类证据） CR或PR的患者：预防性脑放疗（1类证据） | |
PS3-4 （由SCLC所致） | 化疗±放疗 化疗方案： 依托泊苷+顺铂（2A类证据） 依托泊苷+卡铂 （2A类证据） | CR或PR的患者：预防性脑放疗（1类证据） | ||
PS3-4（非SCLC所致） | 最佳支持治疗 |
分期解析见注1注2
广泛期分期 | 分层 | 基本策略 | 可选策略 | |
广泛期 | 无局部症状或无脑转移 | PS0-2 PS3-4（由SCLC所致） | 化疗+支持治疗 化疗方案： 依托泊苷+顺铂（1类证据） 依托泊苷+卡铂（1类证据） 伊立替康+顺铂（1类证据） 伊立替康+卡铂（1类证据） | 依托泊苷+洛铂（2A类证据） CR或PR的患者： 胸部放疗（2A类证据） 预防性脑放疗（2A类证据） |
PS3-4（非SCLC所致） | 最佳支持治疗 | |||
有局部症状 | 上腔静脉综合症 | 临床症状严重者：放疗+化疗（2A类证据） 临床症状较轻者：化疗+放疗（2A类证据） | 预防性脑放疗（2A类证据） | |
脊髓压迫症 | 局部放疗控制压迫症状+EP/EC/IP/IC方案化疗（2A类证据） | |||
骨转移 | EP/EC/IP/IC方案化疗+局部姑息外照射放疗（2A类证据） 有骨折高危患者可采取骨科固定 | |||
阻塞性肺不张 | EP/EC/IP/IC方案化疗+胸部放疗（2A类证据）
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伴脑转移 | 无症状 | EP/EC/IP/IC方案化疗+全脑放疗（2A类证据） | CR或PR的患者： 胸部放疗（2A类证据） | |
有症状 | 全脑放疗+EP/EC/IP/IC方案化疗（2A类证据） | CR或PR的患者： 胸部放疗（2A类证据） |
分期解析见注1注2
目前在美国，一线化疗方案是铂类药物（顺铂或卡铂）与依托泊苷的联合方案。大约自1980年起，这便成为了标准治疗方案。日本的Noda及其同事进行了一项大型的3期试验，发现铂类药物与伊立替康联合的效果要优于铂类药物与依托泊苷的联合方案。然而，之后在美国进行的相关试验未能证实这一发现，因此标准治疗方案仍然是铂类药物+依托泊苷。
除了化疗，局限期小细胞肺癌患者还需要同时接受胸部放射治疗。对于治疗应答良好的局限期患者，通常会在放化疗结束后进行预防性颅脑照射。最近的多项研究都表明，一部分广泛期小细胞肺癌患者可能受益于胸部巩固放射治疗，但这仍处于研究阶段。
对于化疗应答良好的广泛期小细胞肺癌患者，也可能给予预防性颅脑照射。然而，从Takahashi及其同事近期研究的数据来看，如果此类患者在化疗后接受了放射学评估，显示没有出现中枢神经系统疾病，他们可能不会从这种预防性治疗中获益。
小细胞肺癌二线治疗方案推荐大多数的SCLC患者在初始治疗后出现复发及耐药；这些患者在接受进一步的化疗后中位生存时间只有4-5月。
尽管治疗的有效率很大程度上取决于初始治疗结束至复发的时间间隔，但在多数患者二线(即后续)化疗也能显著缓解症状。一线化疗后复发或进展者推荐进入临床试验。
美国食品药品监督管理局（FDA）批准的唯一可作为小细胞肺癌二线治疗方案的药物是拓扑替康。但有一些药物通常会超出其药品说明书被用作拓扑替康的替代药物或在拓扑替康之后使用，其中包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、temozolomide、纳武单抗(Opdivo)、纳武单抗+Ipilimumab (Yervoy)、长春瑞滨、 依托泊苷、吉西他滨，以及环磷酰胺+多柔比星+长春新碱(CAV)等。日本批准Amrubicin可用作小细胞肺癌二线治疗，但美国之后进行的相关试验尚未证明Amrubicin的效果优于拓扑替康，因此目前美国买不到这个药。
◆3月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇等药物治疗；
◆3-6月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨等药物治疗。
◆6月后复发或进展者可选择初始治疗方案。
化疗在诱导小细胞肺癌患者出现疾病缓解方面十分有效，大多数患者多多少少会出现一定程度的缓解，有些患者甚至可出现明显的缓解。但目前的问题是这些缓解反应通常持续时间不长，疾病很快复发，而且大多以化疗耐药的方式出现。此外，拓扑替康会有较严重的毒性，因此多数肿瘤科医生更倾向于使用其他药物或者处于临床研究阶段的疗法。
对于需要二线或二线以上治疗的患者，美国专家建议他们参加临床试验，若当前没有适当的试验，则考虑使用免疫疗法或伊立替康。近期，美国国家综合癌症网络（NCCN）提出了一个2A建议，推荐nivolumab单药以及nivolumab联合ipilimumab可用作一线治疗后6个月内疾病出现复发患者的后续治疗选择。虽然FDA尚未批准这些治疗方案用于小细胞肺癌的治疗，但它们前景良好。从目前的治疗情况来看，患者出现了明显的缓解，一些患者甚至可实现持久缓解。大多数参与NCCN指南制定的医务人员都认为，目前为患者提供这些治疗方案是合理的。
1、美国时间8月6日，制药商PharmaMar宣布食品药品监督管理局（FDA）授予旗下lurbinectedin (PM1183)孤儿药称号，用于治疗小细胞肺癌（SCLC）患者，数据显示该药治疗化疗后进展小细胞肺癌患者，疾病整体缓解率（ORR）可达39.3%，中位总生存期（OS）11.8个月。
Lurbinectedin是PharmaMar自主研发的海鞘素衍生物，它是RNA聚合酶II的抑制剂，能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合。RNA聚合酶II在肿瘤细胞转录过程中往往过度活化， lubrinectedin 可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。这个药物已经在多种实体肿瘤临床中表现出了活性，包括含铂类耐药的卵巢癌3期研究，针对BRCA1和BRCA2基因的转移性乳腺癌 2期研究，以及软组织肉瘤（尤文氏肉瘤）研究。
2、Rova-T是一种针对蛋白DLL3的抗体偶联药物。DLL3在包括小细胞肺癌的多种肿瘤中都有表达。2016年6月公布的临床数据对小细胞肺癌的临床有效率高达38%，临床获益率高达89%；然而2018年3月份公布的三线小细胞肺癌研究的中期结果却遭遇了滑铁卢，有效率仅为16%，远低于40%的预期。
但是Rova-T的研发公司副总裁Mike Severino表示，Rova-T对于患有小细胞肺癌和其他表达DLL3的癌症患者具有潜力，虽然研究结果并不符合我们的期望，但我们期待从正在进行一线和二线治疗的III期研究中获得数据，并继续致力于开发Rova-T治疗小细胞细胞肺癌。
免疫治疗1. nivolumab单药用于SCLC患者的ORR约为11%，nivolumab联合ipilumumab的ORR为13%。
美国FDA授予nivolumab“优先审批资格”是基于CheckMate 032研究， 该研究是PD-1抑制剂（Nivolumab）单药或联合CTLA-4抑制剂（Ipilimumab）用于复发性SCLC治疗I-II期研究。
2.II期keynote158研究：pembrolizumab治疗晚期SCLC.，PDL1阳性患者ORR为35.7%。
KEYNOTE-158（NCT02628067）是一项全球性、开放性标签、非随机、多组群、多中心的2期临床试验，用于评估Keytruda在包括SCLC在内，在标准疗法中疾病仍出现进展的多种晚期实体瘤患者中的治疗表现。
简称：标题（注册号） | 药物 | 治疗时机 | 实验结果 |
KEYNOTE-604：Pembrolizumab与化疗联合一线治疗广泛期小细胞肺癌的3期随机、双盲、安慰剂对照性试验（NCT03066778） | Pembrolizumab 化疗 | 一线治疗 | |
IMpower 133：单用化疗或化疗与Atezolizumab联用治疗未经治广泛期小细胞肺癌的3期随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT02763579） | Atezolizumab 化疗 | 一线治疗 | |
Caspian：Durvalumab或Durvalumab+Tremelimumab与含铂化疗联用一线治疗广泛期小细胞肺癌的3期随机、多中心、开放性、对比治疗性试验（NCT03043872） | Durvalumab tremelimumab 化疗 | 一线治疗 | |
CheckMate 451：Nivolumab或Nivolumab+Ipilimumab与安慰剂对比用于广泛期小细胞肺癌含铂一线化疗后维持治疗的随机、多中心、双盲、3期试验（NCT02538666） | nivolumab ipilimumab | 维持治疗 | |
CheckMate 331：Nivolumab或化疗用于化疗后复发小细胞肺癌的开放性、随机、3期试验（NCT02481830） | nivolumab | 二线治疗 |
肿瘤的免疫逃逸在肿瘤复发和转移中扮演重要角色，SCLC患者体内存在功能缺陷的多种免疫细胞，而肿瘤的细胞免疫治疗包括树突状细胞（DC）+细胞因子活化的杀伤细胞（CIK），即DC+CIK疗法，自然杀伤细胞（NK）疗法等。采用过继性细胞免疫疗法，向肿瘤患者体内回输带有特定抗原的免疫细胞，从而激发人体的免疫系统。DC与CIK的结合可更好地提高CIK细胞数量，经过DC的刺激，CIK细胞增殖能力更强，能释放具有细胞毒性的胞质颗粒，直接杀伤靶细胞，且能产生大量炎性因子，不仅能直接抑制肿瘤细胞，还可调节机体免疫反应间接杀死肿瘤。理论上负载肿瘤抗原的DC及CIK有机结合能产生特异性及非特异性双重抗肿瘤效应，是目前肿瘤生物治疗的首选方案，在实体肿瘤及血液系统肿瘤的治疗上均取得较好疗效。细胞免疫治疗是一种安全性极高的治疗方法，可联合放化疗，不仅减少放化疗引起的副作用，且可减轻化疗药物的耐药性，能在一定程度上延长患者的生存期，提高患者的生活质量。
SCLC是一种侵略性的、高转移的并且易发生耐药的疾病，目前，SCLC患者的治疗方案仍以化放疗为主，针对克服SCLC化疗耐药的策略有分子靶向治疗、免疫疗法及细胞免疫治疗等，其疗效还需验证，期盼着更多新疗法问世为广大患者带来新的福音。
注1：
注2：
参考资料：
NCCN指南小细胞肺癌2018第二版
Perez JMT, Leary A, Besse B, et al. Efficacy and safety of lurbinectedin (PM1183) in small cell lung cancer (SCLC): Results from a phase 2 study. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 8570).
Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Showed Promising Anti-Tumor Activity in Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer (SCLC) in Phase 2 KEYNOTE-158 Study
http://www.hematologyandoncology.net/archives/april-2018/looking-ahead-to-new-therapies-in-small-cell-lung-cancer/
https://clinicaltrials.gov/
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