【抗癌日报】-ALK+肺癌一线治疗治疗又添新药，赠送对抗脑转移

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 1、重磅！艾乐替尼一线治疗亚洲ALK+肺癌数据公布，已在中国上市 

瑞士制药巨头罗氏（Roche）在ESMO2018上公布了靶向抗癌Alecensa（alectinib，艾乐替尼）治疗亚洲肺癌患者的III期临床研究ALESIA（NCT02838420）的详细数据。

该研究是一项随机、多中心、开放标签研究，在3个亚洲国家21个医疗中心187例初治ALK+晚期或转移性NSCLC患者中开展，评估了Alecensa相对于辉瑞靶向抗癌药Xalkori（crizotinib，克唑替尼）用于一线治疗的疗效和安全性，以及Alecensa的药代动力学。主要终点是研究员评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括独立审查委员会（IRC）评估的PFS。

数据显示，与Xalkori相比，Alecensa使疾病进展或死亡风险显著降低78%。研究员评估的Alecensa治疗组中位PFS尚未达到，Xalkori治疗组中位PFS为11.1个月。该研究中Alecensa的安全性与以往研究中一致。

IRC评估的PFS方面，与Xalkori相比，Alecensa使疾病进展或死亡风险显著降低63%：Alecensa治疗组中位PFS尚未达到，Xalkori治疗组中位PFS为10.7个月。此外，与Xalkori相比，Alecensa使CNS疾病进展风险显著降低了86%。

大多数ALK阳性NSCLC患者在接受当前标准护理药物Xalkori治疗一年内会产生耐药性，大约60%会发生中枢神经系统（CNS）转移。研究显示，Alecensa能够透过血脑屏障，在CNS中保持活性，因此该药针对脑转移瘤也具有疗效。迄今为止，Alecensa已获全球65个国家批准，包括中国，用于ALK阳性晚期NSCLC的初始（一线）治疗。

2、强强联合！达拉非尼+曲美替尼对抗黑色素瘤，更强

诺华宣布，III期多中心COMBI-AD研究的最新数据，评估Tafinlar ®（dabrafenib，达拉非尼）与Mekinist（trametinib，曲美替尼）®组合在III期辅助切除BRAF V600突变黑素瘤的效果 。结果，Tafinlar与Mekinist联合与安慰剂相比，复发风险降低50％以上。更新的COMBI-AD数据还用于生成统计治愈率模型，该模型估计可能不复发的患者比例。这些数据在2018 ESMO（摘要＃LBA43）上发表，同时发表在“临床肿瘤学杂志”上。

在COMBI-AD研究中，中位随访44个月（Tafinlar + Mekinist）和42个月（安慰剂），Tafinlar + Mekinist组三年和四年RFS率为59％和54％。在安慰剂组是40％和38％。治愈率模型估计，在Tafinlar + Mekinist组中，可能不复发的患者比例为54％，而安慰剂组仅37％。

Tafinlar+Mekinist分别靶向丝氨酸/苏氨酸激酶家族-BRAF和MEK1/2中的不同激酶，在RAS/RAF/MEK/ERK途径中，主要涉及黑素瘤和NSCLC，以及其他癌症。当Tafinlar与Mekinist联合使用比单独使用其中任何一种更能减缓肿瘤生长。

相关很多临床试验正在进行中，Tafinlar + Mekinist已被研究用于治疗多种癌症。Tafinlar + Mekinist联合疗法在60多个国家获得批准，用途包括：

l 作为单一疗法和组合用于治疗具有BRAFV600突变的不可切除或转移性黑素瘤

l 联合用于完全切除BRAFV600突变的III期黑素瘤患者的辅助治疗

l 联合用于治疗患有BRAFV600突变的晚期NSCLC患者

l 联合用于治疗局部晚期或转移性甲状腺未分化癌伴BRAFV600突变的患者

3、韩国大型研究：质子治疗消灭70%的肝癌肿瘤

韩国三星医疗中心的研究人员发表了一项研究，该研究表明质子治疗是治疗肝癌的有效和安全的方法。质子治疗是一种高端放射治疗手段，采用质子射线而非普通放疗所用的光子射线（X线、γ线）来破坏癌细胞DNA，干扰其复制、繁殖，进而导致癌细胞死亡。

由三星医疗中心放射肿瘤科教授Park Hee-chul和Yu Jeong-il团队研究了从2016年1月开始接受质子治疗一年的101名肝癌患者。研究结果显示，几乎所有采用质子治疗的患者作为替代局部烧灼治疗（如手术或高频热疗）效果显着改善。

78名患者质子治疗后接受3个月随访，约70％（54名患者）肿瘤完全消失，约18％（14名患者）肿瘤显著缩小。治疗后在Child-Pugh评分中，近90％的患者在Child-Pugh评分中3个月维持A级状态。

研究人员表示，患者的安全性被认为是质子治疗的最大优势，且已被研究证实。三星医疗中心指出，质子治疗可减少现有放射治疗的不良反应，仅需较低剂量的放射线就能达到较好治疗效果。“虽然我们正处于开展质子治疗的初始阶段，但是从发达国家已公布的数据：从长远来看，质子治疗将给患者带来积极的效果，”Park教授说。

“通过进一步的研究，我们将致力于提高患者的生活质量，通过进一步的研究来提高治疗效果，改善治疗副作用，”Park补充说。结果发表在最近一期的韩国放射肿瘤学会（KOSRO）上。

Park Hee-chul教授

4、单抗与NK细胞联合对抗神经母细胞瘤显奇效

神经母细胞瘤是儿童中最常见的实体肿瘤。每年在美国诊断出约700个新病例，其中大约一半的儿童患有高风险疾病，其存活率为40％至50％。2015年，在儿童肿瘤学组领导并在《新英格兰医学》杂志上发表的一项开创性研究成果之后，这项关键性试验比计划更早地停止了入组，因为与标准治疗相比，治疗显示存活率显著提高。美国食品和药物管理局批准了一种名为dinutuximab的单克隆抗体，用于治疗高危神经母细胞瘤。

洛杉矶儿童医院的外科肿瘤学家，医学博士Eugene S. Kim说：“虽然dinutuximab在抗神经母细胞瘤的斗争中起到了明显改善生存期的效果，但仍然无法避免有很多儿童死于这种疾病。”Kim团队设计了基础研究方案，将肿瘤收缩作为疗效的标志，而是专注于复发性疾病和总体生存。该团队的方法是创建一个最佳复制患者体验的模型系统。

神经母细胞瘤患者接受手术切除肿瘤，然后进行后续治疗。患有抗药性或复发性疾病的儿童最初会有所改善，但随后可能会复发，并且他们会死于这种疾病。在这项研究中，研究人员模仿了治疗方案并开发了一种新的临床相关模型研究转移性疾病。在小鼠发展成神经母细胞瘤后，通过手术切除肿瘤，但随后在研究中的所有动物中复发转移性疾病。然后用dinutuximab和活化的人自然杀伤（NK）细胞处理小鼠，NK细胞是白细胞的“超荷电”子集，其主动靶向并杀死癌细胞。

Kim说，“不仅我们看到肿瘤缩小，我们看到转移性疾病减少，生存率显着提高。”该研究的结果最近发表在临床癌症研究中。这些发现足以让他们为CHLA的临床试验提供概念验证，该试验将在不久的将来招募患者。这项研究将结合使用活化的自然杀伤细胞和dinutuximab治疗患者，由CHLA神经母细胞瘤项目主任，神经母细胞瘤治疗新方法（NANT）联盟的医学主任Araz Marachelian博士领导。

5、科学家揭晓治疗胰腺癌的最佳走向

目前已经确定胰腺癌细胞释放的特定分子信号。胰腺癌通常在疾病传播后才能检测到，化疗往往对减缓癌症的发展没有作用。即使进行治疗，大多数患者在被诊断出患有胰腺癌后仅能生存约六个月。

在胰腺癌中，纤维细胞丰富，占肿瘤质量的近90％。这种基质阻碍了抗癌药物进入目标。此外，基质细胞分泌有助于肿瘤生长的因子。冷泉港实验室（CSHL）David Tuveson教授实验室的研究人员认为，采用不同类型的治疗方法可以做得更好。部分问题在于胰腺中的癌细胞受到围绕它们的致密基质的保护。基质是细胞外组分和称为基质的非癌细胞的混合物。所有实体瘤均含有基质。克服基质的保护性作用具有挑战性，但正如2018年10月26日在《癌症发现》期刊上所报道的，Tuveson团队的新线索指出了一种有前景的策略。新发现表明，靶向正确细胞途径的药物不仅可以阻止基质中支持肿瘤的细胞，它们可能会被募集到抗癌斗争中。

基质的关键是成纤维细胞，能制造基质的结缔组织，还能产生促进癌细胞生长和阻止免疫系统攻击癌细胞的因子。去年，Tuveson的团队发现胰腺肿瘤基质含有至少两种类型的成纤维细胞。一种类型显示已知支持肿瘤生长的特征，另一种类型显示具有相反的效果。好消息是成纤维细胞的身份并不固定，肿瘤促进成纤维细胞就可以成为肿瘤限制因子。Tuveson实验室的博士后研究员Giulia Biffi解释说，“这些细胞可以相互转化，取决于它们从微环境和癌细胞中获得的线索。从理论上讲，你可以将肿瘤促进细胞转变为肿瘤抑制因子，而不仅仅是消耗肿瘤促进细胞。”他们发现IL-1驱动成纤维细胞具有促进肿瘤的特性。他们还发现另一种分子TGF-β如何覆盖这种信号并使成纤维细胞保持在潜在的抗癌状态。Biffi说，患者可以从针对癌细胞和支持其生长的微环境部分的治疗组合中获益最多。

6、高剂量的Ipilimumab和Nivolumab为膀胱癌患者带来更多的生存获益

根据在2018年ESMO年会上报道的延长随访数据，nivolumab (Opdivo) 1 mg/kg和ipilimumab (Yervoy) 3 mg/kg (N1/I3)的治疗方案在铂预处理转移性尿路上皮癌患者中表现出了更长的总体缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

主要研究作者肿瘤学家Jonathan E. Rosenberg，MD，在用N1 / I3治疗的肿瘤PD-L1表达≥1％的患者中，ORR高出58％，在所有治疗组中观察到PD-L1表达水平上起了疗效。多中心I / II期试验包括3个队列; nivolumab单药治疗3 mg / kg; nivolumab，3 mg / kg加ipilimumab，1 mg / kg（N3 / I1）; 和N1 / I3。此前，nivolumab单药治疗和N3 / I1的ORR为26％。在用NI / I3治疗的26名患者中，ORR为38％。Rosenberg表示，较高剂量的ipilimumab产生更高的活性和毒性耐受量。

N1 / I3显示出约12％的响应率，并且应答持续时间（DoR）显得更长。N1 / I3（n = 92）的中位PFS为4.9个月（95％CI，2.7-6.6），N3 / I1（n = 104）的中位PFS为2.6个月（95％CI，1.4-3.9）。N1 / I3的中位总生存期（OS）为15.3个月（CI 95％，10.1-27.6），而N3 / I1为7.4个月（CI 95％，5.6-11.0）。该研究的主要终点（NCT01928394）是由RECIST v1.1进行的研究者评估确认的ORR和反应持续时间。次要端点包括PFS，OS和安全性。通过PD-L1表达状态存在ORR的探索性终点，从最初24周开始，每6周进行一次CT或MRI检查，之后每12周进行一次。

虽然关于OS的数据仍然不够成熟，如果这些数据在III期随机试验（CheckMate 901; NCT03036098）中得到证实，Rosenberg表示N1 / I3方案将推动尿路上皮癌领域向前发展。

罗森伯格说，全身免疫治疗已成为大多数先前治疗过的转移性尿路上皮癌患者的标准治疗方法。随着随访的延长，所有3种方案均显示出先前治疗的转移性尿路上皮癌患者的持续疗效，从而使该声明有效。随着更长时间的随访，没有发现新的安全信号。在N1 / I3组中，10％的患者有3/4级腹泻，而N3 / I1组为5％。在用较高剂量的ipilimumab治疗的患者中也更频繁地观察到升高的AST和ALT。罗森伯格指出，虽然2组合nivolumab加ipilimumab队列没有区别。

https://www.nasdaq.com/press-release/roches-alecensa-alectinib-significantly-reduced-the-risk-of-disease-worsening-or-death-as-firstlin-20181022-00826

https://www.ptcommunity.com/wire/novartis-combi-ad-study-tafinlar-mekinist-continues-demonstrate-relapse-free-survival-benefit

http://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=3289

https://medicalxpress.com/news/2018-10-proof-of-concept-dinutuximab-natural-killer-cells.html

https://www.medindia.net/news/pancreatic-cancer-fresh-insights-183360-1.htm

https://www.targetedonc.com/news/higher-dose-of-ipilimumab-plus-nivolumab-demonstrates-benefit-in-bladder-cancer

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