北肿教授-方志伟：从2018 ESMO看软组织肉瘤诊疗的新进展

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解读：2018 ESMO 软组织肉瘤

2018年的ESMO会议已于当地时间10月19-23日在德国慕尼黑（Munich）召开，围绕着“Securing access to optimal cancer care”的会议主题，ESMO年会的报道果不负其盛名和“肿瘤盛会”的赞誉，肿瘤领域新的成果竞相报道，让参会的专家学者满载而归。

|北京大学肿瘤医院 

|骨与软组织肿瘤科 

方志伟  教授

软组织肉瘤（Soft Tissue Sarcoma，STS）是一类约占人类恶性肿瘤1%的少见癌种，却以其病理亚型繁杂、恶性程度不一的高异质性特征而为临床肿瘤医生所知。由于软组织肉瘤发病率低、治疗复杂，其治疗方案在临床实践中也一直未得到充分完善，临床治疗的难度和挑战长期存在。

STS领域的研究一直进展缓慢，通过ESMO会议平台集中展示的全球范围的学术研究成果，就更显得弥足珍贵。纵观此次ESMO会议上STS的相关报道，其发布的研究数据规模和数量，自是无法与其他癌种比拟，但这些仅有的报道，却是给有兴趣和志向从事STS探索的临床大夫提供了相当宝贵的研究和临床治疗经验。

新治疗模式探索成果——新辅助治疗进展

新辅助治疗因其有缩小肿瘤、降低分期、提高完整切除率和保肢率等诸多优点，而为外科大夫所青睐，并且放疗作为I类证据已被纳入NCCN指南指导软组织肉瘤的新辅助治疗，然而软组织肉瘤的新辅助化疗一直都没有强力的临床证据来验证其与辅助化疗的优劣，导致争议不断，本次ESMO会议上展示的STS新辅助治疗相关内容，为我们的临床实践提供一份新的参考证据。

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一项纳入36人的Ⅱ期临床研究，探索了表柔比星联合异环磷酰胺新辅助治疗STS的疗效。该研究入选非转移性局部复发的高风险软组织肉瘤，要求患者未接受过系统化疗，并排除了那些化疗不敏感的STS病理亚型。患者接受异环磷酰胺1.8mg/m2 d1-d5、表柔比星60mg/m2 d1-d2两药联合治疗，试验以新辅助化疗后的ORR作为主要研究终点。

该研究呈现了较高的ORR（38.8%）以及患者保肢率（52.1%），且患者对于化疗能够耐受。分析其原因，可能与该研究入组人群相关。该研究纳入的患者年龄较轻、亚型以滑膜肉瘤居多、发病部位多位于肢端（63.8%），该研究结果提示对于不可切除、特别是保肢意愿较强的患者可尝试新辅助化疗。

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UN-RESARC研究在2018ESMO上分享了中期分析成果：该试验是一项放化疗联合的Ⅱ期临床研究，计划入组50例，中期分析数据截止时共入组29例患者（22例完成全部计划治疗，4例正在接受治疗，3例提前终止治疗）。试验同样纳入的是高风险的非转移性局部复发的软组织肉瘤，患者接受放疗剂量25Gy（5x5Gy）联合AI（多柔比星75mg/m2、异环磷酰胺10g/ m2）的治疗。

从结果来看，接受过放化疗联合新辅助治疗的患者其中14例可进行R0切除，7例为R1切除，伴随较好肿瘤病理响应率，此外不良反应可耐受。该中期结果初步暗示，控制STS手术切缘的方案可尝试AI联合低剂量放疗作为新辅助治疗手段。

图：MRI评估新辅助治疗前后的肿瘤响应

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在新辅助治疗的疗效评估中，一般以ORR、R0切除率或者保肢率作为主要研究终点，上述UN-RESARC研究探索了肿瘤的病理响应与疗效的相关性。ESMO上的另一篇回顾性研究主要分析肿瘤病理响应与新辅助疗效的相关性，为今后预测新辅助治疗疗效提供了一定依据。

该研究旨在评估新辅助化疗联合区域性热疗（RHT）后的病理肿瘤响应与STS患者的生存状况的相关性。研究者从138例使用过AI（蒽环类+异环磷酰胺）联合RHT的患者中，回顾性分析了75个患者的病理响应数据，并根据Salzer-Kuntschik等人的肿瘤退缩分级标准进行归类分析。

结果表明，肿瘤病理响应（n = 26）的STS在OS和PFS上与无病理响应（n = 49）的STS患者并无明显差异，但前者的局部无复发生存期要显著优于后者。该研究为肿瘤的病理响应预测高风险STS的局部无复发生存期提供了证据。

图：肿瘤病理有响应（蓝色曲线）与无响应（绿色曲线）的OS、局部无复发生存期及PFS曲线图

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肿瘤对治疗的响应（坏死，纤维化，出血，炎症和其他治疗相关反应等等），正在被研究者们用来作为评估新辅助治疗疗效的一种评价指标。正如以下的这项研究：放疗、化疗（异环磷酰胺+表柔比星）联合索拉菲尼治疗高风险的末端或躯干STS的临床研究。

这项Ⅱ期临床研究仅有20例，入组高风险STS患者，需接受放化疗和索拉菲尼围手术期治疗，以肿瘤病理响应率（≥95%坏死/治疗反应）作为主要研究终点。该研究中位随访时间达34.5个月，2年的OS为91%，中位DDFS为16.4个月，遗憾的是，试验并未达到主要研究终点，95%以上的病理反应仅为20%，低于研究设计的52%病理响应目标。

研究者分析原因，表示其与早期研究的44%（16例患者）的病理响应率相左，猜测可能是与入组的病理亚型不同所致。且该试验中呈现出较高的手术并发症，可能与sorafenib的联用以及肿瘤部位有关。

但由于前后两次试验均为小样本（16例和20例），要得出可靠结论，仍需要大样本的研究来支撑。尽管如此，这项加入了抗血管生成药物的新辅助治疗手段，仍然是一个非常有意义的尝试，它对靶向药物介入新辅助治疗有一定的参考价值。

软组织肉瘤的二线治疗成果选取

转移性或者晚期的软组织肉瘤新的临床研究数据并不多，多以亚组分析为主，以期探索精准靶向治疗优势人群，使患者能够获得更长的生存时间和更好的生活质量。

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曲贝替定联合放疗治疗二线及以上的软组织肉瘤探索性研究：研究纳入有肺转移且转移灶无法切除的STS患者，患者接受曲贝替定1.5mg/m2 和放疗剂量30Gy(10x3Gy)的治疗，试验选择ORR作为主要研究终点。此研究开展的主要依据是其前期18位受试者参与的Ⅰ期爬坡试验ORR达71%的初步疗效。

此Ⅱ期临床探索再次证实了曲贝替定联合放疗的治疗效果：其放疗病灶响应率达70%，联合治疗的ORR（25%）与PFS（9.9个月）显著优于单纯曲贝替定治疗的历史结果。

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在不多的研究报道中，非常难得的出现了国内药物研究成果的身影：安罗替尼治疗晚期STS的ALTER0203研究的两项亚组分析结果。两项成果分别分析了ALTER0203研究中不良事件（高血压、手足综合症（HFS）的发生和基线特征（年龄、既往治疗线数、安罗替尼剂量调整）与安罗替尼疗效的关系。

我们科室作为参加临床试验研究之一的158例接受安罗替尼治疗的患者中，76例（48.1%）出现HFS。对比出现和未出现HFS患者的PFS，mPFS分别为9.83个月 vs 4.3个月（P<0.01），差异具有显著统计学意义。

既往进行过≥1次剂量调整的患者仅有14例，说明患者不良反应耐受性较好，且mPFS达10.43 个月，未进行剂量调整组中位PFS为5.73个月。两项成果为临床治疗中安罗替尼的使用提供了重要参考。

图：安罗替尼组出现vs未出现HFS患者以及剂量调整次数的PFS对比

关于软组织肉瘤的新辅助治疗，赞同者认为“有意义，有帮助”，否之者认为“没差别，无所谓”，这双方的观点都有数据支持，肯定者依据早期Grobmyer SR等的大样本回顾分析及RTOG-9514研究的证据——新辅助能够降低远处转移率、DFS和OS能显著延长；而否定者同样有来自EORTC和法国肉瘤协作组的回顾性报告支持他们的观点，软组织肉瘤新辅助的是是非非，仍需要交给实践和时间去解决。

STS发生远处转移的患者主要依赖药物治疗，从小样本的曲贝替定联合放疗来看其效果确实优于曲贝替定的单药治疗，不过目前曲贝替定并未在国内上市，也并未有过国人的治疗数据报道，在药物可及性及对中国的患者疗效上都还存在不确定性。

中国的ALTER0203药物研究证实，治疗晚期出现转移的STS患者，能显著延长PFS，有望成为晚期STS的二线治疗选择，从而能够使更多的患者获益。

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